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AQP4抗體尚存局限性，探索NMOSD中更可靠的生物標(biāo)志物以評估藥物療效。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一種自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，90%以上為多時(shí)相病程，任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來不可逆性損傷，自然病程患者中約50%在5~10年內(nèi)遺留有嚴(yán)重的視覺功能或運(yùn)動(dòng)功能障礙，因此患者一經(jīng)診斷應(yīng)盡早開始序貫治療，并堅(jiān)持長程治療[1]。

隨著基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，人們對疾病的病因和病理生理過程的認(rèn)識(shí)不斷深入，近年來，NMOSD在診斷和治療方面取得了重大進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍然缺乏經(jīng)過臨床驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，可用于對疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層、監(jiān)測疾病活動(dòng)并為治療決策提供信息[2]。AQP4抗體是具有高度特異性的NMOSD診斷生物標(biāo)志物，特異度高達(dá)90%，敏感度約70%，既往認(rèn)為縱向監(jiān)測AQP4抗體滴度對疾病進(jìn)展和治療的評估有一定價(jià)值[1]，盡管如此，隨著研究與臨床實(shí)踐進(jìn)展，AQP4抗體在療效評估中的價(jià)值受到一定爭議，更多新型生物標(biāo)志物的出現(xiàn)為疾病的個(gè)性化與全程管理開辟了新探索的可能性。

一探究竟：

生物標(biāo)志物具備哪些不同“身份”？

生物標(biāo)志物通常是指能被客觀測量和評價(jià)，反映生理或病理過程以及對暴露或治療干預(yù)措施產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的指標(biāo)，其多來源于人體組織或體液，可涵蓋生理、生化、免疫、細(xì)胞和分子等水平的改變[3]。按照功能特點(diǎn)的不同，可將生物標(biāo)志物分為以下六種類型：

表1 生物標(biāo)志物的分類與應(yīng)用[3]

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個(gè)體化精準(zhǔn)治療時(shí)代，生物標(biāo)志物

能否成為NMOSD診療的關(guān)鍵“鑰匙”？

鑒于生物標(biāo)志物的功能特點(diǎn)，其在各種疾病的篩查、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后評估中均扮演重要角色。在NMOSD疾病領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)更多潛在的生物標(biāo)志物以及挖掘已發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物的應(yīng)用潛能，不僅可以進(jìn)一步明晰疾病發(fā)病機(jī)制，或許還能發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，在臨床上還可幫助醫(yī)生制定更加完善的診療計(jì)劃，更準(zhǔn)確地評估疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度，助力降低NMOSD復(fù)發(fā)率及致殘率[4]。

▎在診斷之外，AQP4抗體可否用于療效監(jiān)測？

NMOSD既往被認(rèn)為是多發(fā)性硬化（MS）的特殊亞型，直到2004年AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)使NMOSD與多發(fā)性硬化得以鑒別，成為一種獨(dú)立的疾病。在NMOSD中，AQP4特異性B細(xì)胞在輔助性Th17細(xì)胞、IL-6的參與下分化成致病性AQP4特異性漿細(xì)胞，后者繼而產(chǎn)生AQP4抗體。在臨床應(yīng)用中，AQP4抗體是具有高度特異性的NMOSD診斷生物標(biāo)志物，成為AQP4抗體陽性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[1]。除診斷效能外，此前還有多項(xiàng)研究從不同方面觀察了AQP4抗體與預(yù)測NMOSD嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)度的關(guān)系，以期指導(dǎo)NMOSD的精準(zhǔn)治療，但最終并未獲得一致結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)血清AQP4抗體陽性NMOSD患者的復(fù)發(fā)頻率更高、復(fù)發(fā)間隔更短，但其他研究卻觀察到AQP4抗體狀態(tài)與年復(fù)發(fā)率或復(fù)發(fā)時(shí)長并無關(guān)聯(lián)[5]。

2023年北京協(xié)和醫(yī)院開展了一項(xiàng)隊(duì)列研究分析AQP4抗體陽性NMOSD患者（n=400）接受免疫抑制劑治療后血清AQP4抗體動(dòng)態(tài)變化與NMOSD復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，在中位時(shí)長為3.7年的隨訪期間，128例（32.0%）患者血清AQP4抗體轉(zhuǎn)陰，98例（24.5%）患者抗體滴度下降，但即使抗體轉(zhuǎn)陰或滴度下降，患者仍未能完全避免復(fù)發(fā)[5]。

一項(xiàng)來自日本的前瞻性研究通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測NMOSD患者的AQP4抗體滴度變化評估了其臨床應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示無論哪種NMOSD表型，與緩解期相比，患者在急性期時(shí)的AQP4抗體滴度并未升高，患者發(fā)病時(shí)的抗體滴度也與發(fā)病10年后的復(fù)發(fā)頻率或發(fā)病5年和10年后的神經(jīng)功能障礙沒有相關(guān)性[6]。最終該研究認(rèn)為在NMOSD首次發(fā)病時(shí)可檢測AQP4抗體作為分層診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在隨后的長期病程中抗體滴度水平并不能反映疾病活動(dòng)性或神經(jīng)功能預(yù)后，這提示了AQP4抗體滴度作為NMOSD疾病診斷生物標(biāo)志物來監(jiān)測疾病活動(dòng)甚至治療反應(yīng)性的局限性。

總之，血清中AQP4抗體滴度的增加可能先于NMOSD復(fù)發(fā)，但一些滴度高或增加的患者也可能不會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，同樣，抗體滴度低、滴度保持穩(wěn)定或抗體轉(zhuǎn)陰的患者也可能經(jīng)歷復(fù)發(fā)[4]，因此AQP4抗體轉(zhuǎn)陰后也不能停止治療。關(guān)于AQP4抗體滴度在NMOSD病程中的預(yù)測性還存在爭議，目前并無指南/共識(shí)明確建議將AQP4抗體滴度降低作為NMOSD的治療目標(biāo)之一，目前已獲批的NMOSD生物制劑中也并未有相關(guān)臨床研究將AQP4抗體轉(zhuǎn)陰作為臨床療效目標(biāo)替代終點(diǎn)[7-10]。

▎組織損傷后標(biāo)志物：治療效果監(jiān)測的“潛力新星”

NMOSD是一類由自身免疫介導(dǎo)的以星形膠質(zhì)細(xì)胞受損為主的炎性疾病，星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷后繼發(fā)有神經(jīng)元受損，兩者受損后分別釋放 膠質(zhì) 纖維酸性蛋白（GFAP）和神經(jīng)絲輕鏈（NfL)，導(dǎo)致腦脊液中GFAP和NfL水平升高，并經(jīng)過受損的血腦屏障（BBB）滲透入血[11]。

有研究表明，NMOSD患者的血漿NfL和GFAP水平顯著高于健康對照組（P < 0.001），經(jīng)多變量回歸分析，基線血漿NfL濃度與年齡、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分和近期復(fù)發(fā)均顯著相關(guān)，基線血漿GFAP濃度也與EDSS 和近期復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。與潑尼松相比，IL-6R抑制劑能夠顯著降低血漿NfL和GFAP 水平[12]，提示血液中GFAP和NfL水平或有潛力監(jiān)測NMOSD生物制劑的治療效果，但目前仍然缺乏確切的用于對NMOSD復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層的GFAP和NfL臨界值，未來有待開展更多研究進(jìn)行驗(yàn)證。

▎細(xì)胞因子——炎癥反應(yīng)的“偵察兵”

NMOSD是一種以炎癥性浸潤損傷為主要致病機(jī)制的疾病，細(xì)胞因子在外周及中樞神經(jīng)炎癥中起到重要作用，既可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，并可誘導(dǎo)產(chǎn)生更多樣化的細(xì)胞因子招募更多白細(xì)胞，從而導(dǎo)致NMOSD中的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，其水平或可作為疾病炎癥活動(dòng)的“偵察兵”。

在眾多細(xì)胞因子中，IL-6不僅是NMOSD重要的治療靶點(diǎn)，還可作為評估NMOSD疾病活動(dòng)的潛力生物標(biāo)志物[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，NMOSD患者初始發(fā)作與復(fù)發(fā)期間腦脊液（CSF）中的IL-6顯著增加可用于區(qū)分NMOSD與MS[13]。除鑒別診斷外，CSF中IL-6水平與脊髓病變長度、EDSS密切相關(guān)，并與GFAP等組織損傷生物標(biāo)志物及CSF中白細(xì)胞計(jì)數(shù)具有很強(qiáng)的相關(guān)性，提示CSF中IL-6與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的程度有關(guān)[4]。其他研究還表明，CSF中IL-6 水平可以預(yù)測NMOSD的復(fù)發(fā)及疾病預(yù)后情況[4]。這些證據(jù)提示，CSF中的IL-6水平在預(yù)測與評估NMOSD疾病活動(dòng)性及預(yù)后方面具備潛在應(yīng)用價(jià)值，但目前仍然需要開展更多研究來確定臨界值，從而推動(dòng)CSF中的IL-6作為預(yù)后性、預(yù)測性、藥效學(xué)等不同類別生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化落地。

除IL-6外，相較于MS，IL-17A（P＜0.05）、IL-8（P＜0.01）、IL-13（P＜0.01）、TGF-β1（P＜0.01）、IL-10（P＜0.01）、BAFF（P=0.001）和APRIL（P=0.011）等細(xì)胞因子在NMOSD患者CSF中可見升高，患者急性發(fā)作期間CXCL13在腦脊液（P=0.015）和血清（P＜0.001）中均升高，或可用于區(qū)分NMOSD與MS，并與 EDSS評分升高相關(guān)[2]，在疾病的鑒別診斷與疾病活動(dòng)性評估中具備一定應(yīng)用潛力。

結(jié) 語

生物標(biāo)志物的變化與人體的生理?xiàng)l件、疾病發(fā)生和發(fā)展、健康狀態(tài)等密切相關(guān)，因此生物標(biāo)志物的檢測可廣泛應(yīng)用于患者的篩查、診斷、臨床研究、指導(dǎo)用藥、預(yù)后評估等領(lǐng)域。NMOSD是一種自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，AQP4抗體、GFAP及Nf L 等組織損傷標(biāo)志物、 腦脊液中 IL-6等細(xì)胞因子在疾病的早期診斷、臨床發(fā)作、疾病嚴(yán)重程度的預(yù)測及療效評價(jià)等方面具備一定應(yīng)用潛力，但需要明確的是，目前AQP4抗體滴度在預(yù)測N MOSD 疾病復(fù)發(fā)和神經(jīng)功能障礙預(yù)后方面的作用仍存在爭議，因此抗體滴度并不能作為評估N MOSD 藥物治療反應(yīng)性的主要指標(biāo)，抗體轉(zhuǎn)陰也不能輕易停藥，堅(jiān)持長程治療仍是首選。

參考文獻(xiàn)：

[1] 中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì),黃德暉,吳衛(wèi)平,等.中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2021, 28(6):14.

[2] Rodin R E, Chitnis T. Soluble biomarkers for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: a mini review[J]. Front Neurol, 2024,15:1415535.

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》.2021年12月.

[4] 欒曉晴, 孫晶晶, 李曉玲, 等. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病潛在生物標(biāo)志物研究的新進(jìn)展[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2025.

[5] Yin H X,Wang Y J,Liu M G,et al.Aquaporin-4 Antibody Dynamics and Relapse Risk in Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Treated with Immunosuppressants[J].Ann Neurol,2023,93(6):1069-1081.

[6] Akaishi T,Takahashi T,Nakashima I,et al.Repeated follow-up of AQP4-IgG titer by cell-based assay in neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSD)[J].J Neurol Sci,2020,410:116671.

[7] Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.

[8] Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124.

[9] Pittock S J, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med, 2019,381(7):614-625.

[10] Cree B, Bennett J L, Kim H J, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019,394(10206):1352-1363.

[11] 高小姍, 谷有全, 雒揚(yáng), 等. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與新型生物標(biāo)志物[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建, 2023,18(12):810-813.

[12] Zhang TX, Chen JS, Du C, et al. Longitudinal treatment responsiveness on plasma neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein levels in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2021, 14: 17562864211054952.

[13] Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, et al.Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis. PLoS One. (2013) 8:e61835.

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