在腦發(fā)育以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，表觀遺傳調(diào)控機(jī)制扮演著關(guān)鍵角色。RACK7（又稱ZMYND8），是一個重要的組蛋白修飾識別蛋白，能夠特異性識別H3.1K36me2-H4K16ac以及H3K4me1-H3K14ac等組蛋白雙修飾。包括本研究團(tuán)隊在內(nèi)的多項研究表明，RACK7在腫瘤發(fā)生和神經(jīng)細(xì)胞中具有重要作用，此外，智力障礙等神經(jīng)發(fā)育疾病患者中也檢測到RACK7突變，這些都暗示了RACK7在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的潛在作用。但是，目前的相關(guān)研究僅局限于細(xì)胞水平，神經(jīng)系統(tǒng)中RACK7的生物學(xué)功能及其分子機(jī)制仍有待闡明。
近日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院郭睿研究團(tuán)隊在Advanced Science雜志在線發(fā)表題為
RACK7 Interacts with PRC2 Complex to Regulate Astrocyte Development的研究論文。該研究揭示了表觀遺傳“閱讀器”蛋白RACK7如何通過與PRC2復(fù)合體相互作用，調(diào)控H3K27me3修飾的染色質(zhì)分布，影響星形膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育，并參與神經(jīng)發(fā)育疾病的病理過程。這項研究不僅填補(bǔ)了RACK7體內(nèi)功能的空白，還為理解神經(jīng)發(fā)育類疾病的發(fā)病機(jī)制研究提供了新視角。
研究團(tuán)隊構(gòu)建了RACK7條件性敲除小鼠模型，在小鼠的皮質(zhì)以及海馬特異性的敲除Rack7，發(fā)現(xiàn)RACK7缺陷小鼠表現(xiàn)出明顯的發(fā)育障礙表型，包括體型和腦體積減小，運(yùn)動協(xié)調(diào)障礙、焦慮樣行為，自發(fā)性癲癇以及存活率降低等，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組顯示這些發(fā)育異常與星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育紊亂相關(guān)。
機(jī)制上，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)RACK7與組蛋白H3K27me3修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶——多梳抑制復(fù)合體2（PRC2）相互作用，共同調(diào)控SUZ12以及H3K27me3修飾的染色質(zhì)分布。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲除RACK7會導(dǎo)致全基因組范圍內(nèi)H3K27me3修飾在染色質(zhì)上的分布減少。在此基礎(chǔ)上，RACK7與H3K27me3協(xié)同作用，防止Wnt配體以及其他星形膠質(zhì)細(xì)胞分化基因的過度激活，擾亂星形膠質(zhì)細(xì)胞與其他神經(jīng)細(xì)胞間的細(xì)胞通訊以及發(fā)育過程。
總之，此研究首次在體內(nèi)闡明了RACK7通過與PRC2復(fù)合體的協(xié)同作用調(diào)控大腦發(fā)育的表觀遺傳機(jī)制，不僅深化了我們對腦發(fā)育調(diào)控機(jī)制的理解，也為神經(jīng)發(fā)育類疾病的治療策略開發(fā)提供了新的理論基礎(chǔ)。
該論文的第一作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院博士后焦芳芳（現(xiàn)就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院），通訊作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院郭睿副研究員。本論文得到牛津大學(xué)施揚(yáng)教授、復(fù)旦大學(xué)石雨江教授的大力支持和幫助。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202416350
制版人：十一
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