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胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（PanNETs）是胰腺第二大常見腫瘤，其中約90%為無功能性（NF-PanNETs）。這類腫瘤早期沒有癥狀，約半數(shù)患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移。且根治術(shù)后，PanNET 患者在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中最早復(fù)發(fā)，在臨床上缺乏有效預(yù)測預(yù)后的分子標志物。目前，患者術(shù)后是否需要輔助治療和隨訪周期不確定。此外，現(xiàn)有藥物治療方案，包括生長抑素類似物奧曲肽、舒尼替尼、依維莫司和替莫唑胺等，多數(shù)僅能改善無進展生存期（PFS），對總體生存期（OS）的改善有限。因此，亟需對NF-PanNETs的分子機制進行深入研究。

2025年4月3日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬團隊聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳健民團隊、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎團隊、上海長海醫(yī)院金剛團隊、中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明團隊以及高棟團隊，合作在Cancer Cell上發(fā)表了題為Proteogenomic characterization of non-functional pancreatic neuroendocrine tumors unravels clinically relevant subgroups的研究論文。該研究歷時五年攻關(guān)，整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組四種組學(xué)數(shù)據(jù)，繪制了全球首個NF-PanNETs蛋白基因組學(xué)全景分子圖譜，據(jù)此突破性地提出分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略，為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的精準診療提供了重要依據(jù)。

全球首張胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤多組學(xué)“全息圖譜”：破解沉默腫瘤的終極密碼

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的復(fù)雜性如同一部加密的“生命天書”，其高度異質(zhì)性和治療困境長期困擾醫(yī)學(xué)界。團隊通過對108例中國NF-PanNETs患者開展全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化修飾組的多維度整合分析，繪制了NF-PanNETs的全景分子圖譜，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變通過干擾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和激活mTOR通路驅(qū)動腫瘤惡性演進的機制，并通過MEN1基因條件性敲除小鼠模型驗證了MEN1缺失觸發(fā)代謝重編程和增殖信號交叉激活的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致染色體分離至關(guān)重要的CENPV蛋白下調(diào)，填補了該領(lǐng)域機制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷貝數(shù)擴增被發(fā)現(xiàn)為NF-PanNET腫瘤生長的驅(qū)動因素，為靶向治療提供了全新方向。

三蛋白預(yù)后模型：從實驗室到臨床精準診療的轉(zhuǎn)化研究

在NF-PanNET患者的臨床診療中，傳統(tǒng)腫瘤分期及病理分級難以滿足個體化治療的需求。研究團隊基于海量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，利用前期研發(fā)的ReProMSig 平臺基于人工智能算法篩選出GNAO1、INA、VCAN三個蛋白質(zhì)，構(gòu)建了預(yù)后標志物特征譜，為解決臨床困境提供了重要工具。該模型在包含345例患者的四組獨立隊列中均展現(xiàn)出優(yōu)良的預(yù)測效能和區(qū)分效果：高?；颊呶迥晟媛蕛H為51.4%，而低危組則高達97.8%。更具臨床意義的是，團隊證實分泌蛋白VCAN在患者血漿中的濃度與腫瘤進展顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)有望推動診療模式從“有創(chuàng)組織活檢”向“無創(chuàng)血液檢測”跨越。

分子分型：開啟個體化精準治療時代

研究團隊通過蛋白質(zhì)組學(xué)特征聚類，將NF-PanNET患者劃分為四個分子亞型，為臨床治療提供了“按圖索驥”的精準路線。其中C1亞型的腫瘤以免疫抑制微環(huán)境和EMT通路激活為特征，患者預(yù)后最差，急需探索免疫聯(lián)合療法；C2 亞型表現(xiàn)出異?；钴S的氧化磷酸化活性； C3亞型由MYC 異常激活和失控的細胞周期信號主導(dǎo)；C4 亞型則在VHL突變驅(qū)動下形成獨特的缺氧生態(tài)?；诟鱽喰吞禺惣せ畹牡鞍准っ负捅磉_/活性上調(diào)蛋白，團隊利用患者來源類器官（PDO）開展了藥物篩選并利用患者來源腫瘤異種移植模型（PDX）進行驗證，證實CDK5抑制劑可抑制四種分子亞型的腫瘤生長；鈣離子通道阻滯劑（如心血管疾病經(jīng)典藥物鹽酸胺碘酮）與 CDK5 抑制劑兩藥聯(lián)用在C2亞型中表現(xiàn)出更好的抑瘤效果；目前臨床運用的mTOR 抑制劑可較好抑制C4 亞型腫瘤。這種“分型而治”的策略，為個體化精準治療提供了科學(xué)依據(jù)。

綜上，該研究是國際上首次大規(guī)模對胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤臨床隊列開展的多組學(xué)綜合分析，研究成果為NF-PanNETs的發(fā)病機制解析、預(yù)后預(yù)測、分子分型及個體化治療提供了堅實的理論依據(jù)，有望推動胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤研究領(lǐng)域的加速發(fā)展。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吳健民研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、上海長海醫(yī)院金剛教授和中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明研究員為該文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吉順榮主任醫(yī)師、葉增博士與婁鑫博士，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院曹麗華與杜陽助理研究員，中國科學(xué)院上海藥物研究所高婧正高級工程師，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉分同學(xué)和張曄晗博士為共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.016

制版人：十一

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（*排名不分先后）