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撰文 |Sure

葡萄糖是生物體廣泛使用的能量物質，其代謝途徑主要包括糖酵解、磷酸戊糖途徑和己糖胺途徑，這些代謝途徑產生ATP以支持多種生物功能【1】。然而，人類對于葡萄糖在生物體中功能的認知可能十分有限。有研究表明葡萄糖在組織穩(wěn)態(tài)中的作用不僅僅局限于能量供應，而是可能直接調控細胞生長和分化。糖尿病患者常表現(xiàn)出成纖維細胞增殖受損，干細胞在高葡萄糖環(huán)境中受到抑制，骨骼肌祖細胞在高葡萄糖環(huán)境下增殖能力下降，亦或者高葡萄糖水平能促進成骨分化等【2-5】。此外，一些營養(yǎng)傳感轉錄因子（如MondoA/ChREBP）會對葡萄糖-6-磷酸（G6P）做出反應，進而激活糖酵解和脂質合成相關基因，調控細胞和機體代謝【5-8】。目前對于葡萄糖非能量供給相關的組織穩(wěn)態(tài)調節(jié)機制尚未被廣泛研究。

在體細胞組織分化過程中，RNA轉錄本、蛋白質和小分子代謝物的水平需要協(xié)調變化，以支持組織特定功能。在表皮中，貼附于基底膜的有絲分裂活躍的基底層細胞會退出細胞周期，然后向外遷移，最終經歷終末分化，形成無生命的角質細胞（corneocytes），構成皮膚屏障【9,10】。在此過程中，成千上萬個基因的表達發(fā)生變化。然而，這一復雜過程所涉及的生物分子信號尚未完全了解。

近日，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的Paul A. Khavari課題組在Cell Stem Cell上發(fā)表了研究論文Glucose modulates IRF6 transcription factor dimerization to enable epidermal differentiation。在本研究中，作者通過多種組學分析發(fā)現(xiàn)了葡萄糖在組織穩(wěn)態(tài)中的非能量供給作用，揭示了葡萄糖可以直接調節(jié)轉錄因子活性的重要作用，這個功能在組織分化中促進了表皮分化相關基因的轉錄。這是對葡萄糖生物學功能的一次全新理解。

首先，作者從角質形成細胞分化過程中代謝物的變化入手，他們利用5種質譜技術從不同分化階段的人角質形成細胞中共檢測到14000多種代謝物。其中193種生物分子在分化過程中發(fā)生顯著變化，包括皮膚屏障形成相關的γ-谷氨酰氨基酸轉谷氨酰胺底物、游離脂肪酸以及光保護分子尿刊酸等。出人意料的是，在這些升高的生物分子中，葡萄糖變化最顯著的。為了驗證這一發(fā)現(xiàn)，作者通過熒光葡萄糖類似物、放射性示蹤、熒光葡萄糖傳感器以及小鼠實驗，多方面進行研究，結果表明葡萄糖能在分化的角質形成細胞中積累。這暗示著葡萄糖在角質形成細胞的分化過程中可能發(fā)揮某種未知的作用。

隨后，作者分析了葡萄糖積累的原因。他們發(fā)現(xiàn)分化細胞的葡萄糖攝取減少，同時也排出更少的葡萄糖，加之分化細胞的糖酵解水平低于祖細胞，且氧氣消耗增加，這些變化都為分化細胞中葡萄糖的積累提供了條件。對葡萄糖代謝的中間產物進行分析后，作者發(fā)現(xiàn)糖酵解、磷酸戊糖途徑和己糖胺途徑的代謝產物都沒有顯著增加，且糖原合成和分解途徑也未發(fā)現(xiàn)明顯變化。但是，作者發(fā)現(xiàn)脂肪酸氧化水平增強，脂質代謝相關基因在分化早期出現(xiàn)上調，這表明分化細胞的代謝偏向氧化磷酸化，而不依賴葡萄糖供能。這些結果說明分化細胞中游離葡萄糖的積累并非用于增強代謝，而是可能對細胞分化發(fā)揮作用。

接下來，作者對葡萄糖在細胞分化過程中的作用進行探究。通過限制葡萄糖的獲取進行功能驗證，結果表明在低葡萄糖培養(yǎng)條件下，雖然角質形成細胞增殖沒有受到影響，但是表皮分化出現(xiàn)明顯受損。當補充3-O-甲基葡萄糖可以恢復表皮分化，同時也能恢復氧氣消耗速率。此外，作者還通過過表達HK1/2和G6PD抑制葡萄糖代謝途徑，發(fā)現(xiàn)這種干預手段可以降低細胞內葡萄糖水平，從而抑制細胞的分化過程。這些結果表明，游離葡萄糖的積累對表皮分化至關重要。

作者繼續(xù)研究導致分化細胞中游離葡萄糖積累的分子因素。葡萄糖轉運進入細胞依賴于多種轉運體的表達。因此，單細胞RNA-seq研究發(fā)現(xiàn)，SGLT1主要在分化細胞中表達，且在分化細胞中上調超過50倍，其他的轉運體例如GLUT1和GLUT3分別在基底層和表皮上層中表達。ChIP-seq結合分析發(fā)現(xiàn)p63、ZNF750、KLF4、CEBPa/b以及IRF6在這些轉運體的調控區(qū)域有結合信號。這些轉錄因子可以直接調控葡萄糖轉運體的表達水平。

文章的最后，作者深入探討葡萄糖與IRF6在調控細胞分化過程中的相互關系。通過RNA-seq和ATAC-seq，作者發(fā)現(xiàn)在低葡萄糖條件下IRF6結合的靶基因減少，提示葡萄糖可能調控IRF6的轉錄因子活性。作者大膽的推測葡萄糖可能通過直接結合IRF6來調控其功能。為了驗證這個假設，他們利用葡萄糖親和色譜和糖基化點擊化學實驗都可以鑒定到IRF6與葡萄糖的直接結合。對其結合葡萄糖的親和力進行分析，發(fā)現(xiàn)IRF6結合葡萄糖的解離常數(shù)與經典的葡萄糖結合蛋白己糖激酶1相當。突變IRF6的葡萄糖結合位點可以破壞結合葡萄糖的能力，同時IRF6突變體無法恢復角質形成細胞分化，說明葡萄糖結合對于IRF6的功能是必要的。進一步的分子研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖的結合能提高IRF6二聚化，增強IRF6結合DNA的能力，進而促進IRF6靶基因的表達，支持細胞的分化過程。

總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)了葡萄糖在角質形成細胞分化過程中的積累及其在調控細胞分化中的非能量供給作用，主要是通過直接結合轉錄因子IRF6來增強其活性，激活關鍵表皮分化基因的表達。這些發(fā)現(xiàn)拓展了對葡萄糖在非能量代謝調控中的理解，并揭示了一種新的葡萄糖-轉錄因子調控網絡，對皮膚生理學和糖代謝疾病有重要意義。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.02.017

制版人：十一

參考文獻

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學術合作組織

（*排名不分先后）