4月4日，澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者從復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院獲悉，該院院長虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海長海醫(yī)院、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，歷時五年研究，成功繪制全球首張無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤多組學(xué)全景圖譜，并根據(jù)圖譜突破性提出這種“沉默腫瘤”的分子分型框架、預(yù)后模型和靶向-免疫治療新策略，為臨床精準(zhǔn)診療提供了重要依據(jù)。國際頂級腫瘤學(xué)期刊《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）同日發(fā)表該項(xiàng)重要研究成果，影響因子為48.8分。
虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海長海醫(yī)院、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，歷時五年研究，成功繪制全球首張無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤多組學(xué)全景圖譜。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 供圖
歷時5年攻關(guān)，繪制出全景分子圖譜
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，這種細(xì)胞遍布人體各處，胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)最常見，在我國患者中發(fā)生在胰腺部位的最多。
胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是發(fā)生在胰腺的第二大常見腫瘤，約90%為無功能性。這類無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤早期沒有癥狀，因而也被稱作“沉默的腫瘤”。其中約半數(shù)患者確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是肝轉(zhuǎn)移，且接受根治手術(shù)后也有不少患者容易復(fù)發(fā)，在臨床上缺乏有效預(yù)測預(yù)后的分子標(biāo)志物，綜合治療療效有待提高。
歷時五年攻關(guān)，虞先濬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多中心研究團(tuán)隊(duì)，整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和磷酸化修飾組四種組學(xué)數(shù)據(jù)，繪制了全球首個無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤蛋白基因組學(xué)全景分子圖譜。
團(tuán)隊(duì)通過對108例中國無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者開展全外顯子組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組及磷酸化修飾組的多維度整合分析，繪制出全景分子圖譜，揭示了MEN1、ATRX、DAXX基因突變通過干擾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和激活mTOR通路驅(qū)動腫瘤惡性演進(jìn)的機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)還通過MEN1基因條件性敲除小鼠模型，驗(yàn)證了MEN1缺失觸發(fā)代謝重編程和增殖信號交叉激活的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致染色體分離至關(guān)重要的CENPV蛋白下調(diào)，填補(bǔ)了該領(lǐng)域機(jī)制研究的空白。另外，CDK5、WASL等基因的拷貝數(shù)擴(kuò)增被發(fā)現(xiàn)為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤生長的驅(qū)動因素，有望成為靶向治療的潛在“靶標(biāo)”。
篩選“靶標(biāo)”建立預(yù)后模型，有效預(yù)測患者生存預(yù)后
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的臨床診療中，傳統(tǒng)腫瘤分期及病理分級難以滿足個體化治療的需求。
為了解決這一臨床困境，研究團(tuán)隊(duì)基于海量蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，利用前期研發(fā)的ReProMSig 平臺基于人工智能算法篩選出GNAO1、INA、VCAN三個蛋白質(zhì)，構(gòu)建了預(yù)后標(biāo)志物特征譜和預(yù)后模型，為無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的預(yù)后判斷提供了重要工具。
據(jù)介紹，該模型在包含345例患者的四組獨(dú)立隊(duì)列中均展現(xiàn)出優(yōu)良的預(yù)測效能和區(qū)分效果：高?；颊呶迥晟媛蕛H為51.4%，而低危組則高達(dá)97.8%。更具臨床意義的是，研究團(tuán)隊(duì)還證實(shí)分泌蛋白VCAN在患者血漿中的濃度與腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)有望推動診療模式從“有創(chuàng)組織活檢”向“無創(chuàng)血液檢測”跨越。
與此同時，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)組學(xué)特征聚類分析，將無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者劃分為四種分子亞型。其中，C1亞型的腫瘤以免疫抑制微環(huán)境和EMT通路激活為特征，患者預(yù)后最差，急需探索免疫聯(lián)合療法；C2亞型表現(xiàn)出異常活躍的氧化磷酸化活性； C3亞型由MYC 異常激活和失控的細(xì)胞周期信號主導(dǎo)；C4亞型則在VHL突變驅(qū)動下形成獨(dú)特的缺氧生態(tài)。
研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)的藥物研究證實(shí)了“四分型”的準(zhǔn)確性?；诟鱽喰吞禺惣せ畹牡鞍准っ负捅磉_(dá)和活性上調(diào)蛋白，團(tuán)隊(duì)利用患者來源類器官（PDO）開展了藥物篩選并利用患者來源腫瘤異種移植模型（PDX）進(jìn)行驗(yàn)證，證實(shí)CDK5抑制劑可抑制四種分子亞型的腫瘤生長；鈣離子通道阻滯劑（如心血管疾病經(jīng)典藥物鹽酸胺碘酮）與 CDK5 抑制劑兩藥聯(lián)用在C2亞型中表現(xiàn)出更好的抑瘤效果；目前臨床運(yùn)用的mTOR 抑制劑可較好抑制C4 亞型腫瘤。這些證據(jù)顯示，基于“四分型”的“分型而治”策略，為個體化精準(zhǔn)治療提供了科學(xué)依據(jù)。
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