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整理者：雨過(guò)天晴

審核人：鷹版

BRAF突變作為肺癌的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)基因之一，發(fā)生率相對(duì)較低，其中又以BRAF V600突變最為常見(jiàn)。近年來(lái)，針對(duì)BRAF突變的靶向藥物研發(fā)也取得了一定進(jìn)展，為患者帶來(lái)了顯著的生存獲益。但目前公眾對(duì)這一靶點(diǎn)的認(rèn)知仍顯不足，許多患者對(duì)BRAF突變的了解有限。此外，非V600型BRAF突變患者的治療效果仍然較差，耐藥問(wèn)題也未得到解決。這些因素使得BRAF突變肺癌的診療仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。

在這篇科普文章中，小愛(ài)提煉了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授于3月26日在與癌共舞論壇“解析BRAF突變?cè)\療要點(diǎn)與挑戰(zhàn)”直播中的精彩內(nèi)容，旨在幫助患者深入了解BRAF突變這一復(fù)雜靶點(diǎn)，為后續(xù)治療提供參考。

患者共性問(wèn)題科普

問(wèn)：在肺癌群體中，BRAF突變的發(fā)生率如何？可分為哪些類別和突變亞型？

答：在肺癌中，BRAF突變的發(fā)生率約為1%-2%。不同研究報(bào)道的數(shù)據(jù)存在一定差異，部分研究甚至高達(dá)5%，但通常引用文獻(xiàn)時(shí)采用2%左右的發(fā)生率。BRAF突變不僅存在于肺癌，在甲狀腺癌、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤等多種癌癥中均有發(fā)現(xiàn)。

BRAF突變中，V600E是最常見(jiàn)的亞型，在某些癌種中占比超過(guò)90%。但在肺癌中，V600E突變的占比相對(duì)較低，約為30%-50%，因此肺癌的BRAF突變呈現(xiàn)更高的異質(zhì)性，約半數(shù)患者為非V600E突變。從臨床特征來(lái)看，BRAF突變與其他常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變類似，多見(jiàn)于不吸煙、女性、肺腺癌患者。但BRAF突變還具有特殊性，例如在老年患者中的發(fā)生率較高。

BRAF突變可分為V600E和非V600E兩大類，其中非V600E突變又可進(jìn)一步分為II類和III類突變。不同突變亞型的組織學(xué)特征存在差異：

V600E突變：常伴隨微乳頭型肺腺癌，部分病例報(bào)告中占比可達(dá)70%-80%。微乳頭型是一種特殊亞型的肺腺癌，惡性程度較高。

非V600E突變：組織學(xué)異質(zhì)性較強(qiáng)，微乳頭型占比相對(duì)較低。

綜上所述，BRAF突變?cè)诜伟┲械陌l(fā)生率較低，但具有明顯的分子和臨床異質(zhì)性，不同突變亞型在發(fā)病年齡、性別分布及組織學(xué)特征上均存在一定差異。

問(wèn)：BRAF抑制劑包括非特異性（索拉非尼、瑞戈非尼等）和特異性（維莫非尼、達(dá)拉非尼等）兩類，二者有哪些差異？分別適用于哪一類患者？

答：非特異性抑制劑不僅作用于BRAF靶點(diǎn)，還能抑制其他多個(gè)靶點(diǎn)，屬于多靶點(diǎn)靶向藥物。例如索拉非尼和瑞戈非尼，除了抑制BRAF外，還具有抗血管生成等作用，因此這類藥物通常用于腎癌、黑色素瘤、肝癌等適應(yīng)癥。

相比之下，特異性抑制劑主要針對(duì)BRAF靶點(diǎn)，對(duì)其他靶點(diǎn)的抑制能力較弱。這類藥物（如維莫非尼、達(dá)拉非尼）在BRAF抑制效能上遠(yuǎn)高于非特異性抑制劑。因此，在BRAF突變的患者中，非特異性抑制劑的應(yīng)用已大幅減少，而特異性抑制劑成為主要治療選擇。

此外，BRAF突變可分為兩大類、三小類。兩大類指的是BRAF V600E突變和非V600E突變。其中，非V600E突變又可進(jìn)一步細(xì)分為三類：

一類突變（如V600E、V600K）：這類突變使BRAF蛋白能夠自主活化，無(wú)需外界信號(hào)刺激，且單個(gè)突變蛋白即可持續(xù)激活下游信號(hào)通路，因此對(duì)BRAF抑制劑的治療反應(yīng)較好。

二類突變：這類突變雖能自主活化，但活性較弱，腫瘤對(duì)BRAF通路的依賴性較低，因此現(xiàn)有BRAF抑制劑的療效有限。

三類突變：這類突變?nèi)砸蕾嚿嫌涡盘?hào)（如KRAS）的刺激才能激活，因此對(duì)BRAF抑制劑的反應(yīng)最差。

值得注意的是，并非所有BRAF突變都具有臨床意義。目前具有明確治療價(jià)值的突變主要位于15號(hào)外顯子，而其他位置的突變可能無(wú)實(shí)際意義。

問(wèn)：初診時(shí)便確診BRAF V600E突變的患者，如何選擇一線治療方案？D+T（達(dá)拉非尼+曲美替尼）雙靶向聯(lián)合治療方案具有哪些優(yōu)勢(shì)？

答：對(duì)于初診確診BRAF V600E突變的患者，目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案推薦采用D+T的雙靶向治療策略。這一治療選擇具有充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。從臨床療效來(lái)看，大量研究數(shù)據(jù)表明雙藥聯(lián)合方案相較于單藥治療具有顯著優(yōu)勢(shì)，單藥治療的有效率通常維持在30%-40%之間且疾病控制時(shí)間有限，而D+T聯(lián)合治療可將有效率提升至60%左右，同時(shí)將疾病控制時(shí)間延長(zhǎng)至9-11個(gè)月，顯著改善了患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

從作用機(jī)制角度分析，這種聯(lián)合治療的必要性在于BRAF抑制劑單藥使用時(shí)雖然能夠有效阻斷BRAF信號(hào)，但會(huì)引發(fā)下游MEK通路的反饋性激活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞通過(guò)旁路途徑產(chǎn)生耐藥，從而影響治療效果。D+T方案通過(guò)同時(shí)靶向BRAF和MEK兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)MAPK信號(hào)通路的雙重阻斷，有效避免了代償性激活現(xiàn)象，這種協(xié)同作用機(jī)制使得治療效果得到顯著提升。值得注意的是，這種雙靶點(diǎn)聯(lián)合的治療模式在BRAF突變治療領(lǐng)域具有特殊性，與其他靶向治療通常采用的單藥主導(dǎo)模式形成鮮明對(duì)比，這也反映出MAPK信號(hào)通路抑制的獨(dú)特生物學(xué)特性。

綜合臨床數(shù)據(jù)和分子機(jī)制研究結(jié)果，D+T聯(lián)合方案憑借其顯著的療效優(yōu)勢(shì)和合理的機(jī)制基礎(chǔ)，已成為BRAF V600E突變患者一線治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。

問(wèn)：患者在一線全身治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)存在BRAF V600E突變，是否需要立即暫?；熮D(zhuǎn)為靶向治療？或是繼續(xù)完成化療周期后再轉(zhuǎn)為靶向治療？

答：上述問(wèn)題需要根據(jù)患者個(gè)體情況綜合判斷。從總體療效數(shù)據(jù)來(lái)看，靶向治療（D+T方案）確實(shí)優(yōu)于傳統(tǒng)化療，其客觀緩解率可達(dá)60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9-11個(gè)月，而含鉑化療方案的有效率約為40%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4-6個(gè)月。然而，臨床決策不能僅憑總體數(shù)據(jù)，必須結(jié)合患者的具體治療反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。若患者對(duì)當(dāng)前化療方案反應(yīng)良好，表現(xiàn)為腫瘤顯著縮小、癥狀明顯改善或生活質(zhì)量提高，則建議繼續(xù)完成當(dāng)前化療周期，待出現(xiàn)進(jìn)展后再轉(zhuǎn)為靶向治療，這樣可以通過(guò)不同治療手段的序貫應(yīng)用最大化患者的生存獲益。反之，若化療效果不佳或患者耐受性差，則應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換為靶向治療。

值得注意的是，靶向治療的主要不良反應(yīng)包括肝功能異常、發(fā)熱和心血管毒性等，與化療的血液學(xué)毒性不同，因此在轉(zhuǎn)換時(shí)無(wú)需等待血象恢復(fù)，但需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)。在特定情況下，也可考慮化療與靶向治療的聯(lián)合使用，但這種方案的優(yōu)劣尚需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。臨床決策的關(guān)鍵在于動(dòng)態(tài)評(píng)估治療效果，包括腫瘤緩解程度、癥狀控制情況和生活質(zhì)量改善等多維度指標(biāo)，而非簡(jiǎn)單地依據(jù)突變狀態(tài)決定治療方案轉(zhuǎn)換。這種復(fù)雜的臨床判斷正體現(xiàn)了腫瘤個(gè)體化治療的精髓，需要醫(yī)生根據(jù)豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)做出最有利于患者的決策。

問(wèn)：非BRAF V600患者是否直接按照驅(qū)動(dòng)基因陰性患者的方向選擇治療方案？Ⅱ類患者能否也在BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑的雙靶治療中有一定獲益？

答：不同類別的BRAF突變對(duì)靶向治療的反應(yīng)存在顯著差異：一類突變（如V600E/K）患者采用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（D+T）治療的有效率可達(dá)60%；而二類突變患者的有效率則下降超過(guò)50%；三類突變基本無(wú)效。因此，對(duì)于非V600突變的患者（即二類和三類突變），不建議將靶向治療作為一線選擇，而應(yīng)優(yōu)先考慮免疫治療聯(lián)合化療及抗血管生成藥物的綜合治療方案。需要特別指出的是，臨床上存在一個(gè)常見(jiàn)誤區(qū)，即認(rèn)為靶向治療在所有情況下都優(yōu)于化療或免疫治療組合。實(shí)際上，治療效果取決于具體的基因突變類型，并非所有BRAF突變都適合靶向治療。

問(wèn)：BRAF突變與哪些突變共同出現(xiàn)的概率較高？如果出現(xiàn)共突變，對(duì)患者的治療及預(yù)后會(huì)帶來(lái)哪些影響？

答：目前研究發(fā)現(xiàn)BRAF與其他驅(qū)動(dòng)基因共突變的總體發(fā)生率并不高，但在某些特定情況下需要特別注意。其中最具臨床意義的是EGFR突變患者在接受靶向治療過(guò)程中出現(xiàn)的繼發(fā)性BRAF融合或突變，這種情況作為EGFR-TKI耐藥機(jī)制之一的發(fā)生率相對(duì)較高。其他常見(jiàn)的耐藥相關(guān)融合基因如RET重排等也值得關(guān)注。對(duì)于這類患者，通過(guò)新一代測(cè)序（NGS）技術(shù)檢測(cè)出BRAF V600E等特定突變后，在原有EGFR-TKI治療基礎(chǔ)上聯(lián)合BRAF抑制劑往往能取得較好的治療效果。當(dāng)面對(duì)共突變情況時(shí)，臨床決策的關(guān)鍵在于分析各突變的豐度水平：如果兩個(gè)突變的豐度都較高，則需要考慮對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行治療干預(yù)；反之，若某個(gè)突變的豐度極低（達(dá)到可忽略不計(jì)的程度），則應(yīng)以豐度較高的突變作為主要治療靶點(diǎn)。

問(wèn)：對(duì)于BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥進(jìn)展的患者，是否還有需要二次病理基因檢測(cè)？一旦發(fā)生耐藥進(jìn)展是否只能放棄靶向治療？

答：從醫(yī)學(xué)角度而言，雖然醫(yī)生會(huì)建議患者進(jìn)行再次活檢以明確耐藥機(jī)制，但實(shí)際臨床價(jià)值可能有限。主要原因在于目前針對(duì)BRAF靶向治療耐藥后的處理方案尚不成熟，缺乏像EGFR-TKI耐藥后那樣明確的后續(xù)靶向治療選擇。即便通過(guò)基因檢測(cè)明確了耐藥機(jī)制，大多數(shù)情況下后續(xù)治療仍以化療或化療聯(lián)合免疫治療為主。

在治療方案選擇上需要特別注意：現(xiàn)有臨床觀察顯示，BRAF V600E突變患者對(duì)紫杉類化療藥物的反應(yīng)可能較差，建議優(yōu)先考慮培美曲塞為基礎(chǔ)的化療方案。當(dāng)然，這主要基于回顧性研究數(shù)據(jù)（樣本量約幾十至上百例），可能存在一定偏差，因此并非絕對(duì)禁忌，在培美曲塞耐藥后仍可考慮使用紫杉類藥物?？傮w而言，BRAF靶向治療耐藥后的處理仍是當(dāng)前臨床面臨的難題，需要更多研究來(lái)探索有效的解決方案。

問(wèn)：若患者初診時(shí)既有BRAF V600E突變，又存在PD-L1高表達(dá)，一線治療時(shí)是先采用D+T的靶向治療方案，還是采用化療聯(lián)合免疫治療方案？

答：關(guān)于BRAF V600E突變且PD-L1高表達(dá)患者的一線治療選擇，目前臨床實(shí)踐中確實(shí)存在不同觀點(diǎn)。需要明確的是，現(xiàn)階段缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)明確指導(dǎo)這類患者的治療決策?；诂F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，我們可以得出幾個(gè)重要觀察：

首先，BRAF V600E突變患者的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）通常較低，這直接影響免疫治療的療效。臨床數(shù)據(jù)顯示，這類患者接受免疫單藥治療的有效率普遍偏低，較好的報(bào)道約為20%，而較差的僅為個(gè)位數(shù)。這一現(xiàn)象與EGFR突變患者類似，在EGFR突變且PD-L1高表達(dá)的患者中，免疫單藥治療幾乎無(wú)效的臨床研究結(jié)果值得借鑒。

相比之下，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（D+T）方案在BRAF V600E突變患者中顯示出約60%的客觀緩解率和9-11個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存期。因此，從風(fēng)險(xiǎn)收益比角度考量，多數(shù)臨床專家會(huì)優(yōu)先推薦D+T靶向治療方案，而非冒險(xiǎn)嘗試免疫治療。需要特別指出的是，當(dāng)前各類指南中的推薦意見(jiàn)往往缺乏強(qiáng)有力的循證醫(yī)學(xué)支持，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者具體情況做出個(gè)體化決策。

當(dāng)然，這一領(lǐng)域仍需要更多前瞻性研究來(lái)明確最佳治療方案。在臨床實(shí)踐中，建議通過(guò)多學(xué)科討論，綜合考慮患者的突變特征、PD-L1表達(dá)水平、腫瘤負(fù)荷和整體狀況等因素，制定最適合的治療策略。

問(wèn)：BRAF抑制劑有哪些常見(jiàn)不良反應(yīng)？BRAF抑制劑與MEK抑制劑雙靶向治療，是否會(huì)導(dǎo)致毒性疊加？

答：BRAF抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、肝功能損害、消化道反應(yīng)（如惡心嘔吐）、高血壓以及潛在的心臟毒性等。其中發(fā)熱是最常見(jiàn)的3級(jí)以上不良事件，多數(shù)可通過(guò)退燒藥控制，但若出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱（需每日服用退燒藥）或藥物難以控制的發(fā)熱，則需要考慮減量甚至調(diào)整治療方案。需要特別注意的是，部分患者可能出現(xiàn)類似膿毒血癥的嚴(yán)重發(fā)熱反應(yīng)，其具體機(jī)制尚不明確。

當(dāng)BRAF抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)合使用時(shí)（如達(dá)拉非尼+曲美替尼的D+T方案），確實(shí)存在毒性疊加的風(fēng)險(xiǎn)，但該方案目前仍是標(biāo)準(zhǔn)治療模式。在臨床實(shí)踐中需要重點(diǎn)關(guān)注心臟毒性的疊加效應(yīng)，特別是對(duì)于既往接受過(guò)具有心臟毒性藥物（如某些EGFR-TKI）治療的患者。醫(yī)生在制定治療方案時(shí)，需要全面評(píng)估患者的用藥史和基礎(chǔ)疾病情況，并在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)各項(xiàng)不良反應(yīng)。雖然這些不良反應(yīng)大多可控，但若處理不當(dāng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此需要醫(yī)患雙方都保持高度警惕。

問(wèn)：若患者因D+T方案產(chǎn)生副作用不耐受需要減量，應(yīng)該如何對(duì)兩種藥物進(jìn)行劑量調(diào)整？

答：首先建議將兩種藥物同步減量25%，若不良反應(yīng)仍未得到有效控制，可考慮進(jìn)一步將兩種藥物各減量50%。若經(jīng)過(guò)兩次減量后患者仍無(wú)法耐受，則應(yīng)當(dāng)考慮更換治療方案，不宜繼續(xù)使用該方案。需要特別注意的是，D+T方案特有的發(fā)熱反應(yīng)與兩種藥物的協(xié)同作用相關(guān)，因此不建議單獨(dú)停用其中一種藥物。臨床觀察表明，發(fā)熱等不良反應(yīng)往往是兩種藥物共同作用的結(jié)果，單獨(dú)調(diào)整一種藥物可能無(wú)法有效控制不良反應(yīng)，同時(shí)還可能導(dǎo)致療效下降。

病例解讀

案例1：患者為61歲男性，去年10月份體檢建議肺部復(fù)查，11月份進(jìn)行肺部CT認(rèn)為是炎癥，待消炎后觀察。進(jìn)行一個(gè)月消炎處理后仍然覺(jué)得肺部不適，于今年春節(jié)后更換醫(yī)院進(jìn)行加強(qiáng)CT，診斷為周圍型肺癌。入院手術(shù)病理診斷浸潤(rùn)性肺癌，未見(jiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，手術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸膜存在斑點(diǎn)，當(dāng)時(shí)送檢顯示沒(méi)事，出院診斷為1B期，腺泡型60%+乳頭型20%+實(shí)體型10%，基因檢測(cè)結(jié)果顯示為BRAF基因突變。但后來(lái)醫(yī)生反饋，胸膜上的斑點(diǎn)免疫組化結(jié)果陽(yáng)性，壁層胸膜轉(zhuǎn)移，分期變?yōu)樗钠凇Ｊ中g(shù)切除了腫瘤瘤體，醫(yī)生反饋肺癌清除手術(shù)很成功，但胸膜結(jié)節(jié)無(wú)法全部拿走。

問(wèn)題如下：

1）患者的浸潤(rùn)性肺癌是否嚴(yán)重？

2）腺泡型60%+乳頭型20%+實(shí)體型10%代表著什么？

3）侵犯胸膜是否嚴(yán)重？為何因?yàn)榍址感啬ぞ蛯⒎制趶?B調(diào)整為4期？

4）后續(xù)應(yīng)該再采取什么樣的治療方案？是否需要服用達(dá)拉非尼和曲美替尼進(jìn)行靶向治療？

答：患者的病情需要從多個(gè)方面進(jìn)行全面分析。首先,關(guān)于病情的嚴(yán)重程度，患者最初診斷為IB期肺癌，但術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)胸膜存在多發(fā)性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，經(jīng)免疫組化證實(shí)為腫瘤轉(zhuǎn)移，因此分期調(diào)整為IV期。這種分期變化意味著疾病已從局部進(jìn)展為全身性狀態(tài)，預(yù)后較早期肺癌明顯較差。

從病理類型來(lái)看，患者的腫瘤呈現(xiàn)腺泡型（60%）+乳頭型（20%）+實(shí)體型（10%）的混合亞型組成，其中腺泡型和乳頭型屬于預(yù)后相對(duì)較好的亞型，而占10%的實(shí)體型成分則提示存在預(yù)后不良因素，需要引起重視。

關(guān)于胸膜侵犯導(dǎo)致分期調(diào)整的問(wèn)題，關(guān)鍵在于轉(zhuǎn)移的性質(zhì)。單純的腫瘤直接侵犯胸膜不會(huì)改變分期，但本例中通過(guò)病理檢查發(fā)現(xiàn)了胸膜多發(fā)性轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，這些微小的轉(zhuǎn)移灶在術(shù)前CT檢查中往往難以發(fā)現(xiàn)，但術(shù)中觀察和術(shù)后病理免疫組化證實(shí)了腫瘤細(xì)胞已在胸膜播散，按照分期標(biāo)準(zhǔn)屬于IV期的范疇。

在后續(xù)治療方面，考慮到患者已處于IV期且存在BRAF基因突變，建議采取以下治療策略：首選達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼（D+T）的靶向治療方案，該方案對(duì)BRAF V600E突變患者具有約60%的客觀緩解率，中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)9-11個(gè)月。但由于患者缺乏可測(cè)量的病灶，治療監(jiān)測(cè)將面臨特殊挑戰(zhàn)，需要每2-3個(gè)月定期進(jìn)行胸部CT檢查，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物的變化。在這種情況下，療效評(píng)估主要依靠觀察疾病穩(wěn)定時(shí)間（即無(wú)新發(fā)病灶或原有微結(jié)節(jié)無(wú)明顯進(jìn)展）以及患者臨床癥狀的改善情況。同時(shí)要特別注意靶向治療可能帶來(lái)的不良反應(yīng)，包括肝功能異常、發(fā)熱和心血管毒性等，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整。

建議患者定期接受多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的聯(lián)合隨訪，包括胸外科、腫瘤內(nèi)科和影像科專家，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展跡象并調(diào)整治療方案。需要強(qiáng)調(diào)的是，具體治療方案的制定還需綜合考慮患者的體能狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病情況以及基因檢測(cè)的詳細(xì)結(jié)果（特別是BRAF突變的具體類型），因此建議患者攜帶完整的病理資料和基因檢測(cè)報(bào)告至腫瘤?？崎T(mén)診進(jìn)行進(jìn)一步的專業(yè)評(píng)估。

案例2：患者為ALK融合和BRAF-V600E突變，確診同側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)、腦部寡轉(zhuǎn)移，未進(jìn)行手術(shù)。截止目前，已經(jīng)服用塞瑞替尼9個(gè)月、阿來(lái)替尼42個(gè)月，期間采用貝伐一年半多、達(dá)拉非尼和曲美替尼一年(后因副作用停用貝伐、達(dá)拉非尼和曲美替尼）。腦部采用SRS處理一個(gè)病灶、射波刀處理兩個(gè)病灶，現(xiàn)在腦部復(fù)發(fā)一個(gè)，又有新發(fā)多發(fā)病灶。

問(wèn)題如下：

1）患者后續(xù)如何治療？

2）是否可以換成洛拉替尼？

3）是否需要再聯(lián)合BRAF V600E抑制劑與MEK抑制劑？

答：對(duì)于該患者，核心問(wèn)題在于ALK融合與BRAF V600E突變的豐度。關(guān)鍵要明確BRAF V600E突變的豐度，若突變豐度較低，例如100個(gè)細(xì)胞中僅有1個(gè)細(xì)胞存在V600E突變，此時(shí)不必過(guò)度糾結(jié)，應(yīng)主要針對(duì)ALK融合進(jìn)行處理。倘若V600E突變豐度較高，且是導(dǎo)致耐藥的原因，鑒于該患者已接受過(guò)達(dá)拉非尼（D）聯(lián)合曲美替尼（T）治療，而B(niǎo)RAF領(lǐng)域近年來(lái)在診療方面基本無(wú)重大突破，尤其是D+T耐藥后的處理方法，目前仍存在相當(dāng)大的空白，標(biāo)準(zhǔn)治療手段還是以化療聯(lián)合免疫治療為主。所以，若患者BRAF V600E突變豐度不高，仍可按照ALK融合的治療路徑，將二代藥物更換為三代藥物，當(dāng)然，在此之前最好進(jìn)行基因檢測(cè)。若BRAF V600E突變豐度較高，兩個(gè)靶點(diǎn)都需處理且患者未接受過(guò)化療，則應(yīng)盡快實(shí)施化療。

結(jié)束語(yǔ)

在直播結(jié)束之際，林根教授總結(jié)道：醫(yī)患之間其實(shí)是雙向的互動(dòng)與學(xué)習(xí)——醫(yī)生向患者傳遞專業(yè)知識(shí)，患者則通過(guò)提問(wèn)讓醫(yī)生更懂得如何換位思考。每個(gè)問(wèn)題背后，都反應(yīng)了患者最真實(shí)的醫(yī)療需求。所以，感謝患者們提出的每一個(gè)問(wèn)題，這些交流與互動(dòng)讓醫(yī)生與患者都在共同進(jìn)步，下期將繼續(xù)為患者們答疑解惑。