炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease,IBD）作為累及胃腸道的慢性復(fù)發(fā)性炎癥疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）和克羅恩病（Crohn's Disease,CD），其全球發(fā)病率與疾病負(fù)擔(dān)呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢(shì)，已成為消化系統(tǒng)重大公共衛(wèi)生問題。盡管現(xiàn)有臨床治療方案可部分緩解輕中度活動(dòng)期患者的臨床癥狀，但難以實(shí)現(xiàn)疾病根治且存在顯著治療抵抗現(xiàn)象，因此探索IBD治療新靶點(diǎn)具有重要臨床價(jià)值。
2025年4月5日，溫州醫(yī)科大學(xué)李校堃院士/黃志鋒教授團(tuán)隊(duì)牛建樓課題組于Nature Communications在線發(fā)表題為
Colonic Epithelial-derived FGF1 Drives Intestinal Stem Cell Commitment toward Goblet Cells to Suppress
Inflammatory Bowel Disease的研究成果。 該研究揭示腸上皮源性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（FGF1）通過FGFR2受體介導(dǎo)的TCF4-ATOH1信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，特異性驅(qū)動(dòng)腸道干細(xì)胞（ISCs）向杯狀細(xì)胞譜系定向分化的分子機(jī)制。相關(guān)發(fā)現(xiàn)不僅闡明IBD病理過程中腸上皮修復(fù)的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)，更為研發(fā)基于杯狀細(xì)胞定向分化策略的靶向治療開辟了潛在新路徑。
本研究通過系統(tǒng)性分析IBD小鼠模型及臨床樣本，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮細(xì)胞分泌的FGF1表達(dá)水平與IBD疾病嚴(yán)重程度呈現(xiàn)顯著負(fù)相關(guān)。基于這一病理響應(yīng)特征，作者構(gòu)建腸上皮細(xì)胞特異性Fgf1基因敲除小鼠，觀察到Fgf1基因缺失加劇IBD疾病表型，包括體重降低、DAI評(píng)分升高、結(jié)腸長(zhǎng)度縮短等；更重要的是，結(jié)腸上皮細(xì)胞組成分析顯示Fgf1基因缺失選擇性地降低杯狀細(xì)胞數(shù)量。與此相反，外源性注射重組FGF1蛋白可逆轉(zhuǎn)上述病理改變。這些結(jié)果證實(shí)腸上皮FGF1是維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要內(nèi)源性保護(hù)因子，且這一效應(yīng)與杯狀細(xì)胞含量密切相關(guān)。
在機(jī)制研究方面，作者通過整合小鼠與人類三維結(jié)腸類器官模型、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、腸上皮細(xì)胞特異性敲除小鼠等多種維度技術(shù)，證實(shí)FGF1以非促增殖形式通過TCF4-ATOH1信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)腸道干細(xì)胞（ISCs）定向分化為杯狀細(xì)胞。進(jìn)一步，利用單細(xì)胞測(cè)序再分析發(fā)現(xiàn)FGFR2特異性高表達(dá)于ISCs中，且該受體的特異性缺失消除FGF1上述定向分化的效應(yīng)以及對(duì)IBD的改善作用，從而描繪出FGF1的作用圖譜。
該研究首次揭示FGF1作為腸上皮與ISCs對(duì)話的關(guān)鍵介質(zhì)，豐富了腸道再生調(diào)控的理論體系，并為開發(fā)基于FGF1的細(xì)胞譜系定向分化調(diào)控的IBD精準(zhǔn)治療策略提供了理論依據(jù)。
圖1 腸上皮分泌FGF1抵抗炎癥性腸病的機(jī)制模式圖。
課題組碩士研究生林倩、張素丹、張家仁，以及溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科金怡為論文共同第一作者，牛建樓特聘研究員、黃志鋒教授為論文共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-58644-2
制版人： 十一
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