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4月9日，Science Translational Medicine在線發(fā)表了華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院唐科/黃波教授課題組最新研究論文

Succinate-loaded tumor cell-derived microparticles reprogram tumor-associated macrophage metabolism

。該研究成功開發(fā)了一種基于腫瘤細(xì)胞外囊泡的載藥新技術(shù)：遞送內(nèi)源合成的代謝物琥珀酸，以極化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的代謝模式，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展，為基于靶向巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療策略提供新視角。

細(xì)胞在生理及病理情況，其質(zhì)膜可向外凸出，包括細(xì)胞內(nèi)容物，以囊泡的形式被釋放至細(xì)胞外，簡稱囊泡（粒徑介于100-1000nm）。黃波教授課題組從2009年起便利用腫瘤細(xì)胞外囊泡荷載化療藥物，構(gòu)建出天然生物源性納米載藥體系，用于腫瘤治療（Nat Commun. 2012; 3:1282）。基于這一自主創(chuàng)新技術(shù)，課題組發(fā)現(xiàn)，載藥囊泡高效將化療藥物遞送至耐藥的腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞核，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥（Cell Res. 2016; 26:713-27）；同時，載藥囊泡在惡性積液中，激化M2巨噬細(xì)胞為M1（抗腫瘤表型），并大量招募、活化中性粒細(xì)胞，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞，后者所釋放由DNA和組蛋白形成粘性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)NETs），如同膏藥般貼附于受損毛細(xì)血管壁，封閉受損血管缺口，抑制血液滲漏，促進(jìn)胸腹腔積液消退（Signal Transduct Target Ther. 2023;8:22；Cancer Immunol Res. 2020; 8:1193-1205）；此外，腫瘤細(xì)胞外囊泡可以用于臨床梗阻性膽管癌的治療（Nat Biomed Eng. 2019; 3:729-40），以及作為腫瘤疫苗用于腫瘤的防治（Cancer Immunol Res. 2018; 6:1057-68; Oncoimmunology. 2017; 6:e1282589）。載藥囊泡腫瘤治療技術(shù)自2012年起，已在全國范圍內(nèi)開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)與應(yīng)用，顯示出良好的療效與安全性，于2023年被國家衛(wèi)健委等多部門批準(zhǔn)，納入《全國醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目技術(shù)規(guī)范》。

腫瘤微環(huán)境中通常含有大量被腫瘤教育后的促腫瘤巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤的免疫抑制、血管生成、以及腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等，如何靶向這群腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并恢復(fù)其原有的抗腫瘤特性，一直是領(lǐng)域內(nèi)攻關(guān)的重點(diǎn)和難點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)利用電穿孔技術(shù)，將親水性代謝物琥珀酸（succinate）高效封裝至腫瘤細(xì)胞外囊泡中，形成穩(wěn)定琥珀酸囊泡（succinate-loaded microparticles，SMPs），在多種小鼠腫瘤模型（肝癌、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌）中，均證實(shí)SMPs重塑巨噬細(xì)胞為抗腫瘤M1表型，有效抑制腫瘤，并在腫瘤患者樣本得以驗(yàn)證。機(jī)制上，這種SMP與巨噬細(xì)胞內(nèi)源性產(chǎn)生的琥珀酸其效應(yīng)截然不同。SMPs進(jìn)入細(xì)胞后，一方面釋放琥珀酸以SLC25A10轉(zhuǎn)運(yùn)體的方式進(jìn)入線粒體，誘導(dǎo)三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶IDH2琥珀?；?，抑制其活性，減少α-酮戊二酸生成，導(dǎo)致2-羥基戊二酸積累，穩(wěn)定HIF-1α，激活糖酵解；另一方面釋放的琥珀酸進(jìn)入細(xì)胞核，琥珀?；揎椊M蛋白H3K122，促進(jìn)糖酵解關(guān)鍵酶LDHA的轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)M1型極化。與傳統(tǒng)納米載體技術(shù)相比（脂質(zhì)體和高分子多聚物等），SMPs源自天然的細(xì)胞膜，藥物遞送體內(nèi)代謝路徑明確，難以誘發(fā)毒副作用。

SMPs通過代謝酶和表觀遺傳修飾“協(xié)同”極化巨噬細(xì)胞

這項(xiàng)研究提供了一種天然納米載體遞送、代謝修飾調(diào)控腫瘤免疫治療的交叉范式。團(tuán)隊(duì)未來將進(jìn)一步探索囊泡載藥技術(shù)在藥物靶向遞送和腫瘤免疫治療中的應(yīng)用基礎(chǔ)研究，更好地推動臨床轉(zhuǎn)化。

華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系唐科教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授為該研究論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)2021級博士生陸樞椏和附屬協(xié)和醫(yī)院2022級博士生黎劼瀟為共同第一作者，

原文鏈接：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr4458

制版人：十一

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（*排名不分先后）