免疫檢查點分子在調(diào)節(jié) T 細胞功能及抗腫瘤免疫應答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。LAG3（淋巴細胞激活基因3）作為重要的抑制性受體，與PD-1、CTLA-4等同屬免疫檢查點家族，在腫瘤免疫逃逸和 T 細胞耗竭中起重要作用。盡管LAG3在免疫治療中顯示出巨大的潛力，但其激活機制仍不完全清楚，特別是其細胞質(zhì)末端信號傳導機制，以及為何部分患者對LAG3阻斷療法無響應，這些關(guān)鍵問題亟待解決。
2025年3月6日，上?？萍即髮W王皞鵬團隊發(fā)表題為Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs的研究論文，從揭示LAG3激活的分子機制出發(fā)，逐步探索其功能影響，并最終尋找和驗證能夠預測LAG3阻斷療法反應的生物標志物。
分子機制探索及功能驗證：作者通過質(zhì)譜分析和免疫共沉淀實驗，發(fā)現(xiàn)LAG3與配體（如MHC II類分子或膜結(jié)合FGL1）結(jié)合后，其胞內(nèi)末端K498位發(fā)生K63連接的多聚泛素化，而非導致降解的K48泛素化。這種泛素化通過破壞LAG3細胞質(zhì)末端的膜結(jié)合，特別是FSALE基序，從而釋放其抑制功能。突變K498位點會顯著削弱LAG3的抑制功能，表明LAG3的泛素化對于其在體內(nèi)抑制抗腫瘤免疫功能是必需的。
LAG3的信號傳導尾部嵌入細胞膜中，并在泛素修飾后被釋放
臨床轉(zhuǎn)化研究：作者分析了臨床試驗數(shù)據(jù)和患者樣本，探索LAG3和CBL家族蛋白（c-Cbl和Cbl-b）的共表達與患者對LAG3阻斷療法反應之間的關(guān)系。通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）和免疫組化（IHC）等技術(shù)，作者發(fā)現(xiàn)LAG3與CBL家族蛋白的共表達與腫瘤微環(huán)境中 T 細胞耗竭（如TOX表達升高）顯著相關(guān)。LAG3和CBL高表達患者表現(xiàn)出更嚴重的 T 細胞耗竭和抗腫瘤免疫受損，但這些患者對LAG3阻斷療法的反應更好，表現(xiàn)為 T 細胞耗竭減少和效應功能增強。CBL介導的LAG3泛素化是其功能核心，因此高表達CBL的患者更依賴LAG3通路，阻斷后免疫恢復更顯著。這一發(fā)現(xiàn)為精準篩選LAG3抑制劑受益人群提供了可靠的生物標志物，推動個體化免疫治療的發(fā)展。
LAG3泛素化作為癌癥免疫治療的潛在生物標志物
本研究采用機制解析-功能驗證-臨床轉(zhuǎn)化的遞進式研究思路。研究揭示LAG3與配體結(jié)合后非降解性泛素化及其對免疫抑制功能的影響，并發(fā)現(xiàn)LAG3和CBL家族蛋白共表達可以作為預測LAG3阻斷療法反應的生物標志物。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解LAG3的生物學功能提供新視角，也為未來LAG3靶向免疫療法的開發(fā)提供潛在的生物標志物。通過結(jié)合LAG3和PD-1的治療策略，可能提高癌癥免疫治療的效果。
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