膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma, GBM）是成人中最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，預(yù)后極差。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括最大程度的手術(shù)切除，隨后進(jìn)行化療和放療，但這些手段僅能延長(zhǎng)患者生存期，無法根治腫瘤。即使接受積極的治療，GBM患者的5年生存率仍低于10%。因此，迫切需要開發(fā)更有效的治療策略來對(duì)抗這一致命性疾病。
近年來，免疫治療在多種癌癥中取得了突破性的進(jìn)展，尤其是在黑色素瘤和肺癌等腫瘤中展示了持久的緩解效果。然而在GBM中，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的療效有限。這主要是因?yàn)镚BM腫瘤微環(huán)境（TME）包含多種免疫抑制性細(xì)胞，例如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。因此，深入研究TAMs在GBM進(jìn)展中的分子機(jī)制，尋找新的免疫治療靶點(diǎn)，成為提升GBM免疫治療效果的關(guān)鍵。
Peiwen Chen團(tuán)隊(duì)之前發(fā)表在JCI的文章表明，在缺氧（hypoxia）環(huán)境下，Legumain（LGMN，也叫AEP）在GBM的TAMs中高度富集，并可促進(jìn)其免疫抑制功能。然而，LGMN是否可直接影響TAM的浸潤(rùn)及GBM生物學(xué)仍不清楚。
近日，美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Peiwen Chen團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation雜志上發(fā)表了題為Targeting legumain-mediated cell-cell interaction sensitizes glioblastoma to immunotherapy in preclinical models的研究文章。
本研究揭示了TAM衍生的LGMN通過自分泌和旁分泌的機(jī)制促進(jìn)GBM進(jìn)展，并提出了新的治療靶點(diǎn)。主要發(fā)現(xiàn)如下：
1. LGMN促進(jìn)TAM浸潤(rùn)（自分泌作用）
? LGMN可通過激活GSK3β-STAT3信號(hào)通路，增強(qiáng)TAM的遷移能力，促進(jìn)其在腫瘤中的聚集。
? GSK3β-STAT3通路的活化增加了TAM的免疫抑制功能，使T細(xì)胞無法有效攻擊腫瘤細(xì)胞。
2. LGMN促進(jìn)GBM細(xì)胞增殖與存活（旁分泌作用）
? TAM分泌的LGMN可激活整合素αV-AKT-P65信號(hào)通路，從而增強(qiáng)GBM細(xì)胞的增殖能力，并提高其對(duì)不利環(huán)境的耐受性。
? 該通路的激活使GBM細(xì)胞更惡性，并進(jìn)一步強(qiáng)化了腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。
3. 靶向LGMN相關(guān)通路可有效抑制GBM進(jìn)展
? 研究人員分別靶向GSK3β/STAT3（TAM通路）和整合素αV（腫瘤通路）進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明，聯(lián)合這兩種治療策略能顯著降低腫瘤負(fù)荷。
? 同時(shí)靶向TAM通路和腫瘤通路可與抗PD-1治療聯(lián)合應(yīng)用，顯著改善其在GBM中的療效，克服腫瘤免疫耐受問題。
本研究首次揭示了TAM衍生的LGMN在GBM進(jìn)展中的雙重作用，并提出了新的免疫治療靶點(diǎn)。通過抑制LGMN的相關(guān)通路，可有效降低TAM浸潤(rùn)、增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫力，并抑制GBM細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。此外，該策略可與PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，提高GBM患者對(duì)免疫治療的敏感性，為克服免疫耐受提供了新的可能性?？傊狙芯坎粌H深化了對(duì)TAM-腫瘤細(xì)胞相互作用的理解，還提供了潛在的聯(lián)合治療策略，為未來GBM的臨床治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Peiwen Chen博士為該文章的通訊作者。該課題組歡迎對(duì)癌癥生物學(xué)研究感興趣的博士后加入！更多信息請(qǐng)?jiān)L問實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)站:
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原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/186034
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