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撰文 | 我的閨蜜老紅帽

目前的流感疫苗所提供的保護(hù)效力較為有限，而且對(duì)具有大流行威脅的病毒幾乎沒(méi)有保護(hù)作用【1】。流感疫苗往往靶向血凝素（HA）頭部結(jié)構(gòu)域的免疫顯性表位，驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答，而頭部易受抗原漂移影響。在缺乏靶向頭部表位免疫記憶的情況下，機(jī)體就會(huì)啟動(dòng)記憶性B細(xì)胞（MBCs）【2-6】。新一代疫苗旨在通過(guò)靶向亞顯性表位，產(chǎn)生針對(duì)多種流感病毒亞型的、更為持久和廣譜的免疫應(yīng)答。然而，為實(shí)現(xiàn)“靶向亞顯性表位”和“限制可變表位MBCs”的雙重效果，疫苗配方和生產(chǎn)平臺(tái)都需要革新和迭代。

上述思路已經(jīng)在幾種新型疫苗中得以體現(xiàn)。這些疫苗中，最可能率先應(yīng)用于臨床的一只疫苗其抗原是一類嵌合HA (cHA)，莖結(jié)構(gòu)域來(lái)自2009年H1N1大流行（pH1N1），頭部結(jié)構(gòu)域來(lái)自禽流感病毒亞型，而人類往往不會(huì)對(duì)禽流感病毒產(chǎn)生免疫響應(yīng)【7,8】。臨床前研究表明，cHA疫苗可以誘導(dǎo)靶向多種流感病毒亞型的抗體和細(xì)胞免疫響應(yīng)。雪貂接種此疫苗后，可降低病毒滴度和傳播維度，這也提示人類接種cHA疫苗后，感染和傳播也會(huì)得到一定遏制。在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，接種含有角鯊烯佐劑（AS03）的cHA滅活流感疫苗（命名為IIV）后，機(jī)體誘導(dǎo)出大量靶向HA莖結(jié)構(gòu)域的抗體分泌細(xì)胞。來(lái)自接種人群的血清也具有廣譜親和性，可以抑制神經(jīng)氨酸酶，而且具有抗體依賴的細(xì)胞毒性，這些結(jié)果表明，該疫苗可以誘導(dǎo)機(jī)體啟動(dòng)廣譜抗體響應(yīng)。這一臨床實(shí)驗(yàn)還比較了不同的配方，包括減毒活疫苗（LAIV）、IIV和IIV加AS03。與其他配方相比，連續(xù)兩次接種IIV AS03后，所誘導(dǎo)的保護(hù)性血清抗體反應(yīng)最為持久。然而，cHA疫苗接種后，所誘導(dǎo)的B細(xì)胞圖譜，B細(xì)胞表位特異性以及對(duì)記憶性B細(xì)胞的長(zhǎng)期影響仍不清楚。

近日，來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的Patrick C. Wilson研究組在Immunity上發(fā)表題為Long-lasting B cell convergence to distinct broadly reactive epitopes following vaccination with chimeric influenza virus hemagglutinins的文章，就上述問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)cHA疫苗可以誘導(dǎo)產(chǎn)生急性漿母細(xì)胞（PB），持久啟動(dòng)MBC響應(yīng)，并靶向HA莖結(jié)構(gòu)域亞顯性表位。

為了研究B細(xì)胞特異性，以及比較不同疫苗接種之后B細(xì)胞的變化情況，作者首先設(shè)計(jì)了cH8/1 （H8頭部結(jié)構(gòu)域，H1柄結(jié)構(gòu)域）和cH5/1 （H5頭，H1柄）兩組疫苗，并通過(guò)LAIV和IIV AS03兩種方式進(jìn)行接種。隨后，在不同時(shí)間點(diǎn)提取B細(xì)胞，進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序和B細(xì)胞受體測(cè)序。作者的接種思路是先接種cH8/1進(jìn)行預(yù)刺激，漿母細(xì)胞產(chǎn)生單克隆抗體之后，再進(jìn)行cH5/1 增強(qiáng)型刺激。

通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序，作者發(fā)現(xiàn)疫苗反應(yīng)性B細(xì)胞可以分為不同的轉(zhuǎn)錄簇，這種轉(zhuǎn)錄簇的模式與B細(xì)胞激活狀態(tài)、細(xì)胞分化和接受不同的疫苗配方有關(guān)。作者還分析得出，cH5/1結(jié)合B細(xì)胞發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換和體細(xì)胞高頻突變。通過(guò)B細(xì)胞受體測(cè)序，作者發(fā)現(xiàn)由PBs和MBCs生成的單克隆抗體，可以有效靶向多個(gè)廣譜保護(hù)性的表位，包括莖結(jié)構(gòu)域的中心莖和HA錨定表位，頭結(jié)構(gòu)域的三聚體界面表位等。

另外，作者還確定，僅僅一個(gè)單位的cHA IIV AS03疫苗就足以啟動(dòng)靶向莖結(jié)構(gòu)域的免疫響應(yīng)，注射兩個(gè)單位則可以有效提升疫苗的廣譜性和持續(xù)性。接種cHA疫苗1年后，從機(jī)體中提取B細(xì)胞并進(jìn)行分析顯示，與目前批準(zhǔn)的疫苗相比，莖反應(yīng)性B細(xì)胞的比例增加，這表明cHA疫苗重塑了特異性B細(xì)胞庫(kù)，豐富了MBC類型。這些結(jié)果也說(shuō)明，復(fù)雜的流感暴露史，可以通過(guò)適當(dāng)?shù)囊呙缗浞街匦滤茉臁?/p>

綜上所述，作者通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序和B細(xì)胞受體庫(kù)測(cè)序，確定了cHA疫苗接種后，所誘導(dǎo)的B細(xì)胞異質(zhì)性、功能和亞群。作者發(fā)現(xiàn)，cHA IIV AS03滅活疫苗接種后，可以有效誘導(dǎo)靶向莖結(jié)構(gòu)域廣譜中和表位的活化B細(xì)胞和MBC，PB和MBC反應(yīng)總體呈現(xiàn)特異性克隆重疊，也就是B細(xì)胞趨同于這些廣譜保護(hù)的表位?？傊琧HA疫苗誘導(dǎo)了靶向HA莖結(jié)構(gòu)域穩(wěn)健和持久的B細(xì)胞應(yīng)答。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.025

制版人：十一

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