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主動脈瘤是一種起病隱匿但極具危險性的血管疾病，其破裂可導(dǎo)致大出血，致死率極高，且缺乏有效的治療藥物。目前主動脈瘤的臨床治療以開放性手術(shù)和血管腔內(nèi)修復(fù)術(shù)為主【1-2】，但仍面臨救治效果不理想、高復(fù)發(fā)和高并發(fā)癥的風(fēng)險。血管壁細(xì)胞在血管穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其中中膜平滑肌細(xì)胞（VSMC）的表型轉(zhuǎn)化是驅(qū)動主動脈瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)【3-4】。因此，鑒定新型調(diào)控VSMC表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因子，對于延緩甚至逆轉(zhuǎn)主動脈瘤的發(fā)生具有重要意義。

2025年4月8日，南京醫(yī)科大學(xué)/哈爾濱醫(yī)科大學(xué)季勇教授團隊在The Journal of Clinical Investigation上發(fā)表了題為

HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells

的研究論文，首次闡明了三聯(lián)組氨酸核苷酸結(jié)合蛋白1（HINT1）在調(diào)控平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化及主動脈瘤發(fā)展中的核心作用和分子機制，并創(chuàng)新性地證實FAK特異性抑制劑地法替尼（Defactinib）可有效干預(yù)主動脈瘤發(fā)展進程。以上研究成果不僅為闡明主動脈瘤的發(fā)病機制提供了新的理論依據(jù)，還為主動脈瘤的臨床防治提供了具有轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景的新型分子靶點和候選治療藥物。

首先，研究者整合了多個主動脈瘤臨床數(shù)據(jù)庫，通過系統(tǒng)性分析篩選出關(guān)鍵靶蛋白—HINT1。研究者前期發(fā)現(xiàn)并首次報道了HINT1在心肌細(xì)胞命運轉(zhuǎn)化中的重要作用（Circulation. 2021;144(8):638-654.），但其在血管疾病中的作用尚不明晰。研究者進一步通過臨床樣本和小鼠模型驗證，發(fā)現(xiàn)主動脈瘤血管平滑肌細(xì)胞中HINT1表達顯著上調(diào)，提示其在主動脈瘤發(fā)病中可能具有重要作用。

接著，研究者構(gòu)建了平滑肌細(xì)胞特異性敲除HINT1的小鼠，并與Apoe-/-小鼠雜交獲得Apoe-/-/Hint1SMKO小鼠, 證實平滑肌細(xì)胞特異性敲除HINT1后會抑制血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，減輕Ang II誘導(dǎo)的小鼠主動脈瘤病變。

為了深入解析HINT1調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的分子機制，研究者采用RNA-Seq轉(zhuǎn)錄組測序聯(lián)合生物信息學(xué)分析進行篩選，發(fā)現(xiàn)整合素6（ITGA6）可能是HINT1的關(guān)鍵下游效應(yīng)分子。進一步的機制研究表明，HINT1通過增強與轉(zhuǎn)錄因子TFAP2A的互作，顯著上調(diào)ITGA6的轉(zhuǎn)錄水平及其蛋白表達，從而驅(qū)動平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。

基于蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析，研究者進一步鑒定出ITGA6的關(guān)鍵互作蛋白——黏著斑激酶（FAK）。機制研究表明，ITGA6通過激活FAK/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而驅(qū)動平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化過程。最后，研究者發(fā)現(xiàn)FAK的特異性抑制劑Defactinib（地法替尼）能夠有效阻斷該信號通路的活化，顯著抑制主動脈瘤的發(fā)展。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅闡明了HINT1/ITGA6/FAK/信號軸在主動脈瘤發(fā)病中的核心作用，更為臨床治療提供了具有轉(zhuǎn)化潛力的新型干預(yù)靶點。

綜上所述，本研究通過多維度研究體系（臨床樣本分析、動物模型和細(xì)胞分子實驗），系統(tǒng)闡明了HINT1在調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化及主動脈瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用及其分子機制。研究首次揭示：在病理刺激下，HINT1通過增強與轉(zhuǎn)錄因子TFAP2A的相互作用，顯著上調(diào)ITGA6的轉(zhuǎn)錄水平及其蛋白表達，進而激活FAK/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，驅(qū)動血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化和主動脈瘤進展。值得關(guān)注的是，研究發(fā)現(xiàn)FAK特異性抑制劑地法替尼（Defactinib）能有效阻斷這一信號軸，為主動脈瘤的臨床治療提供了具有轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價值的新策略。該研究不僅揭示了血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的新調(diào)控機制，更為主動脈瘤的精準(zhǔn)防治提供了創(chuàng)新的分子靶點和治療思路。

近年來，季勇教授團隊對不同血管相關(guān)細(xì)胞在主動脈疾病中的功能及調(diào)控機制展開了深入研究，揭示了蛋白質(zhì)巰基亞硝基化修飾促進內(nèi)皮損傷、炎性巨噬細(xì)胞活化參與主動脈瘤/夾層發(fā)病新機制，發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)巰基硫化修飾改善內(nèi)皮細(xì)胞功能從而拮抗主動脈病變新途徑，并針對調(diào)控機制和干預(yù)靶點提出多個“老藥”抗主動脈瘤/夾層的新效應(yīng)（Arterioscler Thromb Vasc Biol.2020;40(1):175-188；Circulation. 2023;147(18):1382-1403；Cell Res.2023;33(7):546-561；Circulation.2024, 149(24):1903-1920;J Clin Invest. 2024, 134(16): e173690.）。本研究是基于團隊前期工作所取得的又一重要進展，可為主動脈瘤的治療提供全新的思路和干預(yù)靶點。

南京醫(yī)科大學(xué)/哈爾濱醫(yī)科大學(xué)季勇教授、南京醫(yī)科大學(xué)謝利平教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院韓藝教授為該論文的共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)張艷副教授、吳文成博士、楊雪慧碩士和羅姍姍副教授為該論文共同第一作者。該工作還得到了中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院韓雅玲院士、閆承慧教授，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王連生教授，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)于波教授、張志仁教授，南京醫(yī)科大學(xué)顧愛華教授、陳峰教授的支持和幫助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI186628

制版人：十一

參考文獻

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（*排名不分先后）