致病蛋白α-突觸核蛋白（α-synuclein）的異常聚集是帕金森病、路易體癡呆等突觸核蛋白病的主要病理特征。近年研究表明，這些蛋白纖維具有類似朊病毒的傳播特性，而且其致病毒性隨傳播次數(shù)增加而減弱，但其分子調(diào)控機(jī)制仍不明確。
2025年4月10日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心賀焯皓及合作者團(tuán)隊在Neuron上發(fā)表了文章Fibril fuzzy coat is important for a-synuclein pathological transmission activity，發(fā)現(xiàn)核突觸蛋白的病理纖維表面柔性衣殼區(qū)域的構(gòu)象差異導(dǎo)致病理蛋白存在多態(tài)異質(zhì)性，并決定其致病活性，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對蛋白纖維致病能力主要由病理纖維核心結(jié)構(gòu)決定的傳統(tǒng)認(rèn)知。
該工作的核心發(fā)現(xiàn)包括：
1. 纖維異質(zhì)性決定傳播活性差異
研究團(tuán)隊通過體外蛋白錯誤折疊循環(huán)擴(kuò)增（PMCA）技術(shù)模擬疾病進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)初始病理種子（P1）經(jīng)過連續(xù)傳代后，神經(jīng)元傳播活性逐漸下降。通過密度梯度離心分離出兩種新型纖維亞型——Mini-P（高傳播活性）和Mini-S（低傳播活性）。Mini-P具有更緊密的纖維結(jié)構(gòu)，能高效進(jìn)入神經(jīng)元并抵抗蛋白酶降解；Mini-S則表現(xiàn)出更強(qiáng)的單體招募能力，但這兩者之間的比例在傳代過程中逐漸改變，導(dǎo)致整體致病活性降低。
2. 冷凍電鏡、固態(tài)核磁、氫氘交換揭示結(jié)構(gòu)機(jī)制
· 核心結(jié)構(gòu)高度保守：Mini-P與Mini-S的規(guī)則核心區(qū)域三維結(jié)構(gòu)高度相似。
· 柔性衣殼動態(tài)差異顯著：固態(tài)核磁共振（ssNMR）顯示，Mini-P的C端柔性衣殼運(yùn)動性更低，容易成束形式存在；而Mini-S的柔性衣殼流動性高，暴露更多負(fù)電荷區(qū)域，導(dǎo)致病理纖維多為單根形式存在。
· 柔性衣殼和規(guī)則核心區(qū)的相對空間位置差異顯著：氫氘交換質(zhì)譜（HDX-MS）顯示，Mini-P的C端柔性衣殼與核心區(qū)結(jié)合更緊密。
3. 電荷調(diào)控的關(guān)鍵作用
通過改變?nèi)芤核釅A性，氨基酸突變，以及限制性蛋白酶切等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，C端負(fù)電荷殘基通過和分布于核心區(qū)表面的正電荷相互作用更緊密貼附在蛋白纖維核心區(qū)部分，這樣減少負(fù)電荷的暴漏，增加與同為帶負(fù)電的神經(jīng)元受體HSPG的親和力，從而更高效進(jìn)入神經(jīng)元。
4. 抗體干預(yù)驗(yàn)證靶點(diǎn)可行性
針對Mini-P柔性衣殼的特異性抗體可有效抑制其傳播活性，提示靶向柔性衣殼可能是阻斷病理傳播的高效策略。
本研究首次證明，α-突觸核蛋白纖維的柔性衣殼構(gòu)象動態(tài)性直接調(diào)控其病理傳播能力。Mini-P通過緊湊結(jié)構(gòu)和電荷屏蔽實(shí)現(xiàn)高效跨細(xì)胞傳遞，而Mini-S因柔性衣殼暴露負(fù)電荷導(dǎo)致傳播受限。這一發(fā)現(xiàn)為理解朊病毒樣蛋白傳播提供了全新視角，同時提出通過靶向病理蛋白柔性衣殼來調(diào)節(jié)其表面電荷暴露狀態(tài)，進(jìn)而改變其致病活性的創(chuàng)新策略。該工作為開發(fā)特異性治療藥物開辟了新路徑。
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