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舒格利單抗一線治療，助力晚期鱗癌患者實現(xiàn)長生存。
近年來，靶向治療、免疫治療等新型治療藥物的問世，為非小細胞肺癌（NSCLC）患者進一步拓展了一線治療選擇并使其生存現(xiàn)狀得到顯著改善。但與此同時，對于驅(qū)動基因陰性的鱗癌/非鱗癌患者，能否在常規(guī)化療基礎(chǔ)上疊加免疫治療并兼顧安全性，成為提升上述患者臨床獲益的關(guān)鍵途徑。以舒格利單抗為代表的全人源PD-L1單抗，憑借其獨特的雙重抗腫瘤機制和良好的安全性，在GEMSTONE-302等研究中表現(xiàn)出顯著延長總生存期和改善客觀緩解率的優(yōu)勢，并因此被納入《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2024版》[1]用于Ⅳ期NSCLC的一線治療。對于實際臨床中合并復(fù)雜病情或耐受性差的患者而言，舒格利單抗無疑提供了更具潛力的個體化治療方案。
本期文章將聚焦于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院叢秀峰教授團隊提供的一例真實病例，并邀請中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院徐然教授進行專業(yè)點評?；颊咦猿踉\時即面臨感染、胸腔積液及骨痛的多重考驗，經(jīng)綜合評估后接受了以舒格利單抗聯(lián)合化療及抗骨轉(zhuǎn)移治療為核心的個體化方案?；颊卟粌H成功控制腫瘤進展，還在后續(xù)維持及骨轉(zhuǎn)移干預(yù)階段持續(xù)獲益。通過這一臨床實例，期望為更多晚期或局部晚期NSCLC患者的免疫治療策略制定，提供切實可行的借鑒思路。
病例簡介
基本情況：
患者基本信息：男，55歲
就診時間：2024年5月
主訴：間斷發(fā)熱、咳嗽咳痰2個月
體力狀態(tài)（PS評分）：1分
既往史：患者3年前有下肢靜脈曲張手術(shù)史、左髖部疼痛多年，不規(guī)律口服止痛藥、否認高血壓、冠心病、糖尿病、腦梗等慢性病史、否認肝炎、結(jié)核等傳染病史
個人史及家族史：無吸煙飲酒史、否認家族遺傳病史；
病史與初次檢查：
2024年5月17日：因間斷發(fā)熱伴咳嗽咳痰2個月初次就診（呼吸科）
胸部CT平掃：右肺下葉占位，建議增強CT檢查；雙肺散在小結(jié)節(jié)（建議隨診復(fù)查）；雙肺散在少許炎癥；右肺門及縱隔間隙稍大淋巴結(jié)；左側(cè)第10、11肋欠規(guī)整。
圖1 2024.5.17胸部CT
當時因患者存在間斷發(fā)熱、咳嗽咳痰，實驗室檢查示C-反應(yīng)蛋白（CRP）51.63 mg/L，考慮存在感染，于是予以：抗感染、化痰治療、改善通氣對癥治療。
2024年5月24日：患者抗感染治療1周后復(fù)查胸部CT、超聲檢查
右肺下葉空洞病變較前無明顯變化，遠端肺組織局灶實變，暫傾向感染性病變可能；縱隔及右肺門淋巴結(jié)腫大；右側(cè)胸腔新增少許積液；左側(cè)第10、11肋欠規(guī)整同前。
圖2 2024.5.24胸部CT
超聲檢查提示：右側(cè)胸腔可見包裹性積液，范圍約7.6×6.2×6.9 cm。
2024年5月24日，于超聲引導(dǎo)下行右側(cè)胸腔包裹性積液穿刺置管術(shù)
胸水檢驗：未見到瘤細胞、胸水外觀黃色混血、李凡他試驗陽性（+）；
圖3 胸水超聲
骨ECT檢查：左側(cè)坐骨局部放射性分布濃聚，提示骨破壞，需結(jié)合臨床及相關(guān)檢查；左后10、11肋點狀放射性分布濃聚影，外傷后改變可能？需結(jié)合病史及相關(guān)檢查；其余全身骨顯像未見確切骨轉(zhuǎn)移征象。
圖4 骨ECT檢查
2024年6月6日，患者行PET-CT檢查：
右肺下葉腫物，FDG代謝增高，考慮惡性（肺癌）可能性大，右側(cè)胸腔積液
右肺門、右鎖骨上及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大
左側(cè)坐骨骨質(zhì)破壞，FDG代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移
右側(cè)臀大肌FDG高代謝結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移灶待排，建議結(jié)合臨床隨診
胰頭旁、左頸部肌肉間隙及雙腋窩高代謝淋巴結(jié)，性質(zhì)待定
雙肺散在胸膜下炎癥；右肺上葉間隔旁型氣腫
左肺下葉外底段小結(jié)節(jié)，需結(jié)合臨床隨診復(fù)查
雙側(cè)篩竇、左側(cè)上頜竇炎
圖5 PET-CT檢查
病理檢查：
2024年6月11日：介入科局麻下患者行經(jīng)皮肺占位穿刺活檢術(shù)
病理結(jié)果：鱗狀細胞癌
免疫組化：PD-L1（TPS約5%），羅氏Ventana一抗SP263克隆染色
腫瘤標記物：鱗狀上皮細胞癌抗原：5.82 ng/mL
圖6 病理檢查結(jié)果
診斷：
右肺下葉鱗狀細胞癌 cT4N3M1，Ⅳ期
右肺門、右鎖骨上及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左盆壁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大；左側(cè)坐骨轉(zhuǎn)移；右側(cè)臀大肌轉(zhuǎn)移待排；胰頭旁、左頸部肌肉間隙及雙腋窩高代謝淋巴結(jié)待明確
一線治療階段：2024年7月，患者開始接受一線治療；
治療方案：白蛋白紫杉醇+卡鉑+舒格利單抗免疫治療，共6周期；
骨轉(zhuǎn)移治療：聯(lián)合地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移
2024年7月29日（2周期后復(fù)查）
復(fù)查胸部CT：右肺下葉腫物較前減小；右側(cè)胸腔積液較前減少；右肺門、右鎖骨上及縱隔多發(fā)增大淋巴結(jié)部分較前減小
評估評估：PR
2024年9月12日（4周期后復(fù)查）
復(fù)查胸部CT：右肺下葉腫物較前減小，淋巴結(jié)進一步縮小；左肺下葉外底段小結(jié)節(jié)較前稍增大，建議定期隨診
療效評估：PR
2024年10月28日（6周期后復(fù)查）
復(fù)查胸部CT：右肺下葉腫物繼續(xù)減小；肺門及縱隔淋巴結(jié)較前減小；左肺下葉外底段小結(jié)節(jié)未見顯示
療效評估：PR
治療期間癥狀變化情況：患者發(fā)熱、咳嗽癥狀明顯緩解，但仍有骨痛；
圖7 一線治療療效評估
一線治療后維持階段：結(jié)束6周期化療后，患者繼續(xù)舒格利單抗進行維持+地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移治療
患者于2024年11月18日（治療1周期后）、2024年12月10日（治療2周期后）、2025年2月18日（治療4周期后）分別行影像學(xué)復(fù)查，提示病灶穩(wěn)定或進一步縮小，療效評估：PR；
圖8 維持治療階段療效評估
介入治療階段：
維持治療期間，患者仍有左髖部疼痛，考慮與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)
2024年12月25日：在介入科行經(jīng)放射性粒子植入放射治療（髂骨粒子植入）+髂骨骨空隙骨水泥填充術(shù)，并行骨盆穿刺活檢；
術(shù)后繼續(xù)地舒單抗抗骨轉(zhuǎn)移治療，骨痛癥狀得到緩解；
腫瘤標記物變化：
始診斷時鱗狀上皮細胞抗原數(shù)為5.82 ng/mL，治療過程中該腫瘤標記物水平隨著療效改善而始終維持較低水平。
圖9 腫瘤標記物變化趨勢
專家點評
過去十年間，免疫檢查點抑制劑的臨床廣泛應(yīng)用徹底改變了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療格局，特別是針對驅(qū)動基因陰性的鱗癌/非鱗癌患者，其一線治療模式也進入了“免疫與化療聯(lián)合應(yīng)用”的新階段，生存狀況不斷得到改善。在此背景下，舒格利單抗以其獨特的藥理優(yōu)勢逐漸脫穎而出，不同于傳統(tǒng)免疫治療藥物，舒格利單抗兼具獨特的雙重抗腫瘤作用機制，能夠通過抑制PD-1/PD-L1信號通路激活特異性免疫反應(yīng)，增強T細胞的抗腫瘤能力，并通過ADCP效應(yīng)激活巨噬細胞的固有免疫功能，全面提升治療效果[2]。這種“雙效機制”成為其優(yōu)秀療效獲益的重要保障。
對于有望從免疫聯(lián)合治療策略中獲益的NSCLC患者，PD-L1表達水平長期以來一直被學(xué)界認為是免疫治療能否獲益的重要預(yù)測指標。盡管近年來對于PD-L1表達與免疫治療獲益的相關(guān)性尚存在一定爭議，但低PD-L1表達患者的獲益情況，始終是相關(guān)臨床研究重點關(guān)注的亞組結(jié)果。作為成為全球首個同時在晚期鱗狀和非鱗狀NSCLC一線治療中取得成功的Ⅲ期臨床研究，GEMSTONE-302研究[3]更是在PD-L1“高表達”和“低表達”患者中，交上了一份“雙優(yōu)”的答卷。研究數(shù)據(jù)顯示：
在意向治療人群（ITT）中，舒格利單抗聯(lián)合化療的中位無進展生存期（mPFS）為9.0個月，相比之下單純化療僅為4.9個月（HR=0.49, 95%CI：0.40-0.61）；兩年P(guān)FS率則達到了20.8%，而單純化療組僅為7.3%。
舒格利單抗聯(lián)合化療組的總體生存期（OS）顯著延長至25.4個月，而對照組僅為16.9個月（HR=0.65, 95%CI：0.50-0.84，P=0.0008），在肺鱗癌亞組中，舒格利單抗的中位OS延長至23.3個月，而單純化療組僅為12.2個月（HR=0.56），療效優(yōu)勢極為顯著。
最值得關(guān)注的是，GEMSTONE-302研究中，PD-L1 TPS<1%亞組免疫治療與安慰劑組患者的中位PFS分別為7.4個月vs. 4.9個月（HR=0.55），PD-L1 TPS為1%-49%亞組的中位PFS為8.8個月 vs. 4.8個月（HR=0.53），PD-L1 TPS≥50%亞組的中位PFS為12.9個月vs. 5.1個月（HR=0.41）。該亞組分析結(jié)果表明，無論PD-L1表達高還是低，都能夠從舒格利單抗聯(lián)合化療中獲益。
GEMSTONE-302研究的循證證據(jù)已成為舒格利單抗作為晚期肺鱗癌患者一線治療選擇的重要依據(jù)。
本文中呈現(xiàn)的這例真實世界診療病例，直觀地驗證了舒格利單抗聯(lián)合治療策略在復(fù)雜臨床情境中的卓越療效與安全性。該患者初診即表現(xiàn)為多發(fā)病灶轉(zhuǎn)移、胸腔包裹性積液、感染以及明顯的骨痛癥狀，同時患者免疫組化結(jié)果顯示其PD-L1 TPS僅5%，這無疑都為臨床治療帶來了更多挑戰(zhàn)。經(jīng)過叢秀峰教授團隊多學(xué)科協(xié)作與審慎評估后，患者接受了“白蛋白紫杉醇+卡鉑”聯(lián)合舒格利單抗的個體化一線治療方案，同時配合地舒單抗控制骨轉(zhuǎn)移。在持續(xù)6周期的治療后，患者肺部腫瘤明顯縮小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著緩解，整體療效達到部分緩解（PR）。在后續(xù)維持階段，通過免疫治療延續(xù)療效，并配合髂骨放射性粒子植入及骨水泥填充術(shù)，針對性解決了患者長期存在的骨轉(zhuǎn)移疼痛問題，使患者生活質(zhì)量獲得顯著改善，而免疫治療所帶來的生存獲益仍在持續(xù)。該病例的診療實踐生動展現(xiàn)了舒格利單抗獨特的治療價值，也證明了其優(yōu)異的安全性與耐受性。作為真實世界研究的實例，這一病例為臨床醫(yī)生在面對復(fù)雜、PD-L1低表達病例時提供了重要的借鑒，體現(xiàn)出舒格利單抗在真實臨床環(huán)境中的廣泛適用性和強大的治療潛力。
專家簡介
叢秀峰 教授
中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院
中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科 副教授、副主任醫(yī)師
醫(yī)學(xué)博士 碩士研究生導(dǎo)師
國際肺癌協(xié)會IASLC會員
遼寧省細胞生物學(xué)學(xué)會腫瘤多學(xué)科協(xié)作診療專業(yè)委員會 委員
遼寧省細胞生物學(xué)學(xué)會腫瘤微無創(chuàng)治療與組織重建學(xué)會 委員
北京醫(yī)學(xué)獎勵基金會肺癌醫(yī)學(xué)青年專家委員會青年委員
從事腫瘤的放化療，靶向治療以及免疫治療等綜合治療
發(fā)表中科院1區(qū)及2區(qū)SCI文章多篇，主持及參與遼寧省科技廳課題多項，軟件著作權(quán)一項
于盛京醫(yī)院臨床試驗中心擔任多項臨床試驗的Sub-I工作
專家簡介
徐然 教授
中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 第二胸外病房副主任
醫(yī)學(xué)博士、碩士研究生導(dǎo)師
教授、主任醫(yī)師
遼寧省生命科學(xué)學(xué)會普胸外科分會委員
遼寧省細胞生物學(xué)會生物樣本庫專業(yè)委員會理事
中國胸壁外科聯(lián)盟委員
遼寧省生物細胞學(xué)學(xué)會食管癌專業(yè)委員會理事
遼寧省細胞生物學(xué)學(xué)會分子診斷專業(yè)委員會常務(wù)理事
遼寧省細胞生物學(xué)學(xué)會腫瘤多學(xué)科協(xié)作診療和細胞學(xué)研究專業(yè)委員會理事
遼寧省生命科學(xué)學(xué)會腫瘤精準診療與臨床轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會委員
遼寧省醫(yī)學(xué)會加速康復(fù)外科分會（ERAS）委員
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參考文獻：
[1]《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南 2024版》
[2]Gül N , et al. Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer[J]. Cancer Res. 2015;75(23): 5008-13.
[3]Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233.
* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點
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