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隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念深入人心，針對EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的靶向治療如雨后春筍般涌現(xiàn)，為眾多患者帶來了生命曙光。然而，EGFR-TKI耐藥的問題始終是患者獲得長期生存之路上的絆腳石。其中，MET介導(dǎo)的耐藥更是成為了臨床治療中亟待攻克的難關(guān)。隨著MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現(xiàn)，越來越多證據(jù)顯示MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI的雙靶策略可有效克服耐藥?；诖耍t(yī)脈通特邀廣東省人民醫(yī)院楊衿記教授，以專業(yè)的視角，從臨床試驗(yàn)放眼真實(shí)世界，為我們揭秘雙靶聯(lián)合策略破解MET介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥之道。
刻不容緩，MET介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥難題
亟待破解
MET是一種受體酪氨酸激酶，在細(xì)胞的正常發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。MET擴(kuò)增或過表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤生長以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)，MET擴(kuò)增或過表達(dá)是EGFR-TKI獲得性耐藥后旁路激活途徑中的主要機(jī)制之一。數(shù)據(jù)顯示，三代EGFR-TKI奧希替尼一線治療過的耐藥患者中，MET擴(kuò)增的發(fā)生率達(dá)7%~15%，在二線治療耐藥患者中可達(dá)5%~50%1；EGFR-TKI治療耐藥后MET過表達(dá)發(fā)生率高達(dá)30.4%~37%2。
隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)同時(shí)靶向EGFR和MET通路是克服EGFR-TKI耐藥的重要手段，這種雙通路抑制可能帶來協(xié)同增效的作用，目前，已有多項(xiàng)臨床研究探索了這種雙靶聯(lián)合方案的有效性和安全性，均取得了令人鼓舞的結(jié)果。
雙靶聯(lián)合，精準(zhǔn)攻克EGFR-TKI耐藥“堡壘”
在眾多MET-TKI中，特泊替尼以其高選擇性、強(qiáng)效的入腦活性和良好的安全性，成為臨床研究的關(guān)注熱點(diǎn)。INSIGHT研究是一項(xiàng)特泊替尼聯(lián)合吉非替尼對比化療用于一/二代EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增/過表達(dá)NSCLC的開放標(biāo)簽、Ib/II期、多中心、隨機(jī)對照臨床研究。研究結(jié)果顯示，不論是MET過表達(dá)（IHC 3+），還是MET擴(kuò)增人群，特泊替尼聯(lián)合吉非替尼治療組的客觀緩解率（ORR）均接近70%6。對預(yù)先計(jì)劃的MET擴(kuò)增亞組分析顯示，與化療相比，特泊替尼聯(lián)合吉非替尼可顯著改善患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）（16.6個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月）、中位總生存期（mOS）（37.3個(gè)月 vs. 13.1個(gè)月）、ORR（66.7% vs. 42.9%）以及緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）（19.2個(gè)月 vs. 2.8個(gè)月）7。安全性方面，在總體人群中，特泊替尼聯(lián)合吉非替尼組和化療組報(bào)告的≥3級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）分別為51.6%和52.2%。
圖1. INSIGHT研究ORR初步結(jié)果
圖2. INSIGHT研究MET擴(kuò)增患者療效結(jié)果：A，研究者評估的PFS；B，總生存期（OS）；C，研究者評估的靶病灶最長徑之和（SOLD）的最佳相對變化；D，研究者評估的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）
在當(dāng)前臨床實(shí)踐中，三代EGFR-TKI成為EGFR敏感突變NSCLC患者一線治療的主流選擇。因此，特泊替尼又開展了INSIGHT 2研究。INSIGHT 2研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、II期臨床研究，在17個(gè)國家的179個(gè)中心開展。與INSIGHT研究不同的是，INSIGHT 2研究入組時(shí)更聚焦在MET擴(kuò)增人群，其中亞裔人群占比50%左右，且有1/3左右患者具有腦轉(zhuǎn)移。在主要療效分析人群 (n=98，組織活檢（TBx）確認(rèn)MET擴(kuò)增) 中，特泊替尼聯(lián)合奧希替尼治療的ORR達(dá)到了50.0%，mPFS為5.6個(gè)月，mOS達(dá)17.8個(gè)月。值得關(guān)注的是，亞裔患者的療效普遍優(yōu)于整體人群的療效：亞裔患者的ORR為59.6%，中位DoR為7.3個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為19.8個(gè)月8。
INSIGHT 2研究的另外一個(gè)亮點(diǎn)是納入了經(jīng)過液體活檢（LBx）檢測為MET擴(kuò)增的人群，在總體LBx MET擴(kuò)增人群（n=31）中，特泊替尼聯(lián)合奧希替尼治療的ORR達(dá)54.8%，mPFS為5.5個(gè)月，mOS為13.7個(gè)月。安全性方面，34%患者報(bào)告了3級或以上不良事件，整體耐受良好8。
圖3. 組織活檢確認(rèn)MET擴(kuò)增整體人群的療效
INSIGHT及INSIGHT 2研究證實(shí)，特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI雙靶聯(lián)合策略有效突破了傳統(tǒng)化療的局限，顯著改善了患者的生存預(yù)后，并且耐受性良好。因此，2025版MET異常NSCLC診療專家共識(shí)推薦，對于MET 繼發(fā)擴(kuò)增的晚期NSCLC患者可使用EGFR-TKIs聯(lián)合MET-TKIs（如特泊替尼等）進(jìn)行治療9。
相輔相成，真實(shí)世界數(shù)據(jù)再證特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI的臨床價(jià)值
盡管臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼，但是由于真實(shí)世界的患者群體復(fù)雜多樣，MET相關(guān)的耐藥機(jī)制除了MET擴(kuò)增外，也存在其他的MET改變，如突變和 MET蛋白過表達(dá)等。MET-TKI與EGFR-TKI的聯(lián)合治療策略在真實(shí)世界中的有效性和安全性一直是臨床醫(yī)生和科研人員關(guān)心的問題。近期，一篇病例匯總報(bào)道為我們揭示了特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI在真實(shí)世界中對于EGFR突變患者耐藥后伴MET改變的臨床治療價(jià)值，也是特泊替尼聯(lián)合 EGFR-TKI 治療這類疾病的首個(gè)真實(shí)世界證據(jù)。
該病例系列10包含25例經(jīng)EGFR-TKI治療后耐藥且存在MET改變（18例MET擴(kuò)增、5例MET過表達(dá)及2例MET ex14跳突）的EGFR突變肺腺癌患者。所有患者均接受每日一次的特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI治療，年齡為41-86歲，14例為亞洲人。與特泊替尼聯(lián)合的EGFR-TKI包括奧希替尼（18例）、吉非替尼（5例）、達(dá)克替尼（1例）和阿法替尼（1例）。其中，8例作為二線治療（包括2例參加INSIGHT研究的患者），9例作為三線治療，8例作為四線治療或更后線治療。
中位治療持續(xù)時(shí)間為8.8個(gè)月。8例患者仍在接受治療，其中7例治療持續(xù)時(shí)間≥20個(gè)月。在23例可評估患者中，15例達(dá)到部分緩解（PR），7例患者疾病穩(wěn)定（SD），1例患者雖然疾病進(jìn)展，但是考慮到疾病進(jìn)展減緩，且臨床癥狀緩解無呼吸困難和咳嗽，故判定該患者仍然具有臨床獲益。
圖4. 患者分子特征及臨床療效結(jié)果
在包括已接受過多種治療方案的該病例系列報(bào)道中，特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI的ORR高達(dá)65.2%，mPFS和mOS均未達(dá)到，截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，仍有多例患者仍在持續(xù)治療中，顯示出良好的長期生存趨勢10。安全性方面，TRAE多為輕度至中度，如外周水腫、惡心、嘔吐等，且大多可通過支持性治療或調(diào)整藥物劑量進(jìn)行管理，未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或死亡病例。真實(shí)世界研究的結(jié)果，不僅驗(yàn)證了特泊替尼聯(lián)合EGFR-TKI的雙重抑制策略在臨床實(shí)踐中的有效性，也為其安全性提供了有力的證據(jù)支持。更重要的是，該研究納入的患者群體更加貼近真實(shí)世界，為臨床醫(yī)生提供了更加實(shí)用、可行的治療選擇。
結(jié) 語
從臨床研究邁向真實(shí)世界，特泊替尼與EGFR-TKI的聯(lián)合應(yīng)用正在重塑晚期NSCLC的治療格局。我們期待更多真實(shí)世界研究的開展，為這一治療策略提供更全面、深入的證據(jù)支持。隨著檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步和治療方案的持續(xù)優(yōu)化，我們有理由相信，MET驅(qū)動(dòng)的EGFR-TKI耐藥困局終將被徹底攻克。
專家點(diǎn)評
腫瘤防治是一個(gè)長期而艱巨的任務(wù)，需要我們每個(gè)人的共同努力。MET異常是NSCLC中的一種重要分子異常，主要包括MET基因擴(kuò)增、MET外顯子14跳躍突變（METex14跳突）、MET基因融合以及MET蛋白過表達(dá)等。這些異常會(huì)導(dǎo)致MET信號(hào)通路的過度激活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。
對于MET介導(dǎo)的EGFR TKI耐藥情況，不僅增加了醫(yī)生治療的難度，還給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。針對這部分患者，傳統(tǒng)治療獲益有限，臨床存在未被滿足的治療需求3-5，如何進(jìn)一步提升EGFR-TKI耐藥患者后線治療的生存獲益成為研究者關(guān)注的重點(diǎn)問題。對于這類患者，聯(lián)合治療可能帶來更好的療效。
除了精準(zhǔn)診斷和治療外，早期篩查和預(yù)防也是降低NSCLC發(fā)病率和死亡率的重要手段。對于長期吸煙者、長期接觸高致癌物質(zhì)者、有個(gè)人腫瘤史或肺癌家族史等高危人群，建議每年進(jìn)行一次低劑量螺旋CT篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)肺部病變并及時(shí)治療。此外，倡導(dǎo)健康生活方式也是預(yù)防肺癌的重要措施。我們應(yīng)盡量避免吸煙、減少暴露于致癌物質(zhì)中、保持均衡的飲食和適量的運(yùn)動(dòng)等，以降低肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
2025年4月15日—21日是第31個(gè)全國腫瘤防治宣傳周，也是一個(gè)重要的契機(jī)，讓我們共同關(guān)注腫瘤防治事業(yè)，提高公眾對腫瘤的認(rèn)知水平。
專家簡介
楊衿記 教授
主任醫(yī)師 博士生導(dǎo)師 博士后合作導(dǎo)師
廣東省人民醫(yī)院 腫瘤醫(yī)院 肺內(nèi)一科主任
曾留學(xué)丹麥和美國，擅長肺癌的精準(zhǔn)治療和轉(zhuǎn)化研究
2018年度“廣東好醫(yī)生”
2019年度“國之名醫(yī)”
2023年、2024年全球前2%頂尖科學(xué)家
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