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病毒感染是生命健康的重要威脅之一。固有免疫系統(tǒng)是抵抗和清除病毒入侵的重要防線，是近年來的前沿研究熱點(diǎn)。蛋白翻譯后受到多種形式修飾，比如泛素化、磷酸化、乙?；腿樗峄?，這些修飾調(diào)控著蛋白生物學(xué)功能，影響眾多細(xì)胞生命活動(dòng)。蛋白泛素化與去泛素化修飾在抗病毒固有免疫中起到重要作用，但是其分子機(jī)制還未完全闡明，尤其E3泛素連接酶自身被泛素化修飾調(diào)控及其在抗病毒固有免疫中的作用，仍需深入探究。

近日，來自深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳瑋琳教授團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation發(fā)表了The USP43/RNF2 axis negatively regulates antiviral innate immunity by promoting TBK1 ubiquitination and degradation的文章，趙西寶和狄乾乾助理教授為本研究共同第一作者，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP43能夠通過去泛素化穩(wěn)定E3泛素連接酶RNF2，進(jìn)而促進(jìn)TBK1泛素化降解，負(fù)向調(diào)控細(xì)胞及機(jī)體抗病毒固有免疫。該工作揭示了泛素化/去泛素化以及E3泛素連接酶自身泛素化修飾調(diào)控在抗病毒固有免疫中起到至關(guān)重要的作用。

該團(tuán)隊(duì)首先利用去泛素化酶質(zhì)粒庫，通過雙熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)，篩選到USP43具有負(fù)向調(diào)控IFN-β-luci的作用。接下來，團(tuán)隊(duì)利用小鼠原代巨噬細(xì)胞及HeLa細(xì)胞敲低或過表達(dá)USP43，發(fā)現(xiàn)USP43敲低或過表達(dá)顯著影響病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素及干擾素刺激基因的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞抗病能力，提示USP43在細(xì)胞抗病毒固有免疫中發(fā)揮重要作用。為了進(jìn)一步驗(yàn)證相關(guān)結(jié)果，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Usp43敲除小鼠，體內(nèi)病毒感染實(shí)驗(yàn)表明，Usp43敲除顯著增強(qiáng)了小鼠I型干擾素的產(chǎn)生和機(jī)體抗病毒能力。

為了確定USP43調(diào)控抗病毒固有免疫的分子機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)利用定量蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)USP43能夠促進(jìn)TBK1降解。進(jìn)一步研究表明，USP43能夠促進(jìn)TBK1泛素化，并通過蛋白酶體途徑降解，進(jìn)而負(fù)向調(diào)控I型干擾素及干擾素刺激基因的表達(dá)。USP43是一種去泛素化酶，一般其功能為去泛素化穩(wěn)定底物蛋白，而本研究發(fā)現(xiàn)USP43能夠促進(jìn)TBK1泛素化降解，提示中間可能涉及其它E3泛素連接酶。結(jié)合多組學(xué)質(zhì)譜分析（Co-IP混合物質(zhì)譜分析和泛素化修飾定量蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜分析）和機(jī)制研究，揭示了USP43通過去泛素化穩(wěn)定E3泛素連接酶RNF2，從而促進(jìn)TBK1泛素化降解，負(fù)向調(diào)控抗病毒固有免疫應(yīng)答。為了驗(yàn)證USP43促進(jìn)TBK1降解依賴于RNF2，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了USP43、RNF2和TBK1體外IP實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)USP43與TBK1并不存在直接的相互作用，USP43與TBK1相互作用依賴于RNF2。同時(shí)，在RNF2敲低的細(xì)胞中，過表達(dá)USP43不能促進(jìn)TBK1降解及抑制干擾素和干擾素刺激基因的表達(dá)。