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胰島素樣生長因子-1（IGF-1）在秀麗隱桿線蟲、果蠅、嚙齒類及人類等物種中高度保守，在調(diào)節(jié)發(fā)育、生長、代謝、腫瘤及衰老等多種生物學(xué)過程中起關(guān)鍵作用。研究表明，中老年群體中升高的IGF-1水平與腫瘤發(fā)生發(fā)展及年齡相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，IGF-1信號(hào)通路作為關(guān)鍵的衰老調(diào)控樞紐，其功能抑制已被證實(shí)可跨物種延長壽命。四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖智雄團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1持續(xù)激活抑制SIRT1去乙酰酶活性，導(dǎo)致p53乙?；缴卟⒋龠M(jìn)其轉(zhuǎn)錄能力，從而誘導(dǎo)細(xì)胞衰老【1】。作為衰老標(biāo)志特征之一，細(xì)胞衰老在衰老進(jìn)程及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。增齡性衰老細(xì)胞在組織中累積，通過釋放衰老相關(guān)分泌表型（SASP）影響局部及遠(yuǎn)端微環(huán)境，加速機(jī)體衰老【2】。然而，IGF-1誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老在器官及機(jī)體整體衰老中的作用尚不明確。

毛發(fā)作為衰老的最可視化表征之一，表現(xiàn)為毛發(fā)白化與脫落。這一過程主要由毛囊干細(xì)胞（HFSCs）與黑素干細(xì)胞（MSCs）的功能耗竭及長期靜息狀態(tài)引發(fā)。毛囊再生周期中，MSCs的活化與分化驅(qū)動(dòng)毛發(fā)黑色素生成，而HFSCs的再生能力對(duì)維持MSCs群體至關(guān)重要。增齡性HFSCs衰老可導(dǎo)致MSCs群體減少，被認(rèn)為是毛發(fā)白化的關(guān)鍵機(jī)制【3】。

近日，四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖智雄團(tuán)隊(duì)與美國梅奧醫(yī)學(xué)中心朱怡教授合作在Aging Cell發(fā)表題為Targeting IGF1-Induced Cellular Senescence to Rejuvenate Hair Follicle Aging的研究論文，從器官特異性角度解析IGF-1信號(hào)通路在毛囊衰老中的作用機(jī)制。本研究通過系統(tǒng)評(píng)估小鼠多器官IGF-1表達(dá)的增齡性變化，發(fā)現(xiàn)皮膚組織中IGF-1水平呈現(xiàn)顯著的年齡依賴性升高，此現(xiàn)象在人類皮膚中亦被證實(shí)。

為探究IGF-1信號(hào)通路持續(xù)激活的生物學(xué)效應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了表皮特異性過表達(dá)人源IGF-1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（IGF-1 Tg）。研究發(fā)現(xiàn)異常激活的IGF-1信號(hào)通過誘導(dǎo)乙酰化p53依賴性細(xì)胞衰老導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠呈現(xiàn)早衰表型，包括轉(zhuǎn)基因小鼠生存期減短，衰弱指數(shù)增加，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力下調(diào)，毛發(fā)白化與脫落及皮膚真皮層厚度減少。單細(xì)胞測序顯示IGF-1 Tg小鼠毛囊干細(xì)胞（HFSCs）數(shù)量下降、衰老標(biāo)記物及衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的顯著上調(diào)。進(jìn)一步研究表明毛囊干細(xì)胞（CD34+/KRT15+）和黑色素干細(xì)胞（KIT+）干性耗竭，真皮乳頭細(xì)胞 (dermal papilla) 數(shù)量減少且衰老標(biāo)志物增加。真皮層中成纖維細(xì)胞膠原表達(dá)量顯著下調(diào)。

圖一. IGF-1信號(hào)持續(xù)激活驅(qū)動(dòng)毛發(fā)白化與毛囊/黑色素干細(xì)胞耗竭

該研究探索了針對(duì)IGF-1信號(hào)通路的下游關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白的干預(yù)策略，包括通過SIRT1過表達(dá)阻斷Ac-p53活化、應(yīng)用senolytics消除衰老細(xì)胞, 特別是飲食限制降低IGF-1水平，均可顯著改善毛囊早衰表型暨恢復(fù)HFSCs和MSCs的數(shù)量及干性，并延緩轉(zhuǎn)基因小鼠毛發(fā)白化。

圖二. 本研究工作模式圖

綜上，本研究揭示了IGF-1信號(hào)通路在皮膚衰老特別是毛囊老化中的核心作用。通過構(gòu)建皮膚特異性過表達(dá)IGF-1的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，闡明IGF-1的持續(xù)激活通過誘導(dǎo)干細(xì)胞耗竭與衰老加速毛囊老化。研究結(jié)果揭示IGF-1-SIRT1-p53信號(hào)軸在皮膚衰老中的調(diào)控機(jī)理，并證實(shí)靶向干預(yù)IGF-1信號(hào)通路在逆轉(zhuǎn)毛囊干細(xì)胞衰老、促進(jìn)毛發(fā)健康的治療潛力。

四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王陽副研究員、楊健副研究員和羅越博士為該論文的共同第一作者，四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖智雄教授、美國梅奧醫(yī)學(xué)中心朱怡教授四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王陽副研究員為共同通訊作者。研究得到四川大學(xué)第二醫(yī)院李沁桐教授、鄒娟副主任醫(yī)師，四川大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院易勇副研究員、張渝君教授、曹洋教授的合作支持。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70053

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. TRAN D, BERGHOLZ J, ZHANG H, et al. Insulin‐like growth factor‐1 regulates the SIRT 1‐p53 pathway in cellular senescence [J].Aging cell, 2014, 13(4): 669-78.

2. CALCINOTTO A, KOHLI J, ZAGATO E, et al. Cellular senescence: aging, cancer, and injury [J].Physiological reviews, 2019, 99(2): 1047-78.

3. O'SULLIVAN J D B, NICU C, PICARD M, et al. The biology of human hair greying [J].Biological Reviews, 2021, 96(1): 107-28.

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