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2025 CSCOBTC診治指南更新要點(diǎn)。

整理 | 山頂上的小石頭審核| 周軍教授、應(yīng)杰兒教授

BTC的侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，預(yù)后極差，5年存活率低于5%。于4月18-19日在泉城濟(jì)南召開的2025年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南大會(huì)上，針對《CSCO膽道惡性腫瘤（BTC）診療指南》進(jìn)行了多處更新，并首次重磅發(fā)布了《BTC免疫檢查點(diǎn)抑制劑專家共識》。

醫(yī)學(xué)界特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院周軍教授、浙江省腫瘤醫(yī)院應(yīng)杰兒教授（排名不分先后）參與“執(zhí)筆者說”欄目，就BTC的診治進(jìn)展及未來發(fā)展前景進(jìn)行多角度的解讀。本文特將精華內(nèi)容進(jìn)行匯總整理，以饗讀者。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)首次更新，聚焦現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)局限性

雖然本次CSCO BTC指南的更新內(nèi)容相對較少，但在今年的版本中，首次對我國BTC的流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新。對此，周軍教授表示：“在第二屆CSCO膽道腫瘤專家委員會(huì)主任委員、陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院梁后杰教授的帶領(lǐng)下，組委會(huì)通過對我國BTC流行病學(xué)數(shù)據(jù)的整理并撰寫綜述，對我國BTC的發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，其中包括年齡、地區(qū)及性別的發(fā)病差異等。”

在對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行全面回顧的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了其中一些需要引起關(guān)注的問題。例如，肝內(nèi)膽管癌（ICC）的數(shù)據(jù)在各個(gè)數(shù)據(jù)庫中很少有單獨(dú)體現(xiàn)，部分?jǐn)?shù)據(jù)庫將其與肝癌一并記錄，使得ICC的數(shù)據(jù)十分匱乏；在一些研究中，還將肝外膽管癌（ECC）與膽囊癌的數(shù)據(jù)納入一并統(tǒng)計(jì)，這些都給流行病學(xué)數(shù)據(jù)的整理工作帶來了一定的難度和困惑。此外，國家癌癥中心“GLOBOCAN中國數(shù)據(jù)”模型估算的結(jié)果與北京、上海等地區(qū)根據(jù)詳實(shí)的登記數(shù)據(jù)所計(jì)算出的世標(biāo)發(fā)病率顯示出一定的差異。

周軍教授分享到：“通過本次更新，我們希望引起國內(nèi)流行病學(xué)專家及政策制定者們對BTC流行病學(xué)的關(guān)注，為臨床醫(yī)生的診療提供更為精準(zhǔn)詳實(shí)的疾病亞型數(shù)據(jù)，為未來的研究奠定良好的基礎(chǔ)。”

免疫治療一線地位鞏固，聯(lián)合策略助力患者獲益

TOPAZ-1及KEYNOTE-966生存數(shù)據(jù)更新

在一線治療中，本次指南在注釋中更新了KEYNOTE-966（KN966）研究對照組24個(gè)月總生存（OS）率及36個(gè)月OS率和關(guān)于中國亞組的描述。在KEYNOTE-966研究中，治療組24個(gè)月OS率為25%（vs. 對照組為19%），36個(gè)月OS率為13%（vs. 對照組11%）。該研究的中國亞組數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合GC方案（吉西他濱+順鉑）的中位OS為14.1個(gè)月（vs. 對照組9.9個(gè)月），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為10.2個(gè)月（vs. 對照組5.7個(gè)月），客觀緩解率（ORR）分別為36%和28.9%。

在TOPAZ-1研究中，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案（吉西他濱+順鉑）將晚期BTC患者的中位OS從11.3個(gè)月提升至12.9個(gè)月（HR=0.74,95%CI：0.63-0.87），36個(gè)月OS率由6.9%提升至14.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）從5.7個(gè)月提升至7.2個(gè)月，客觀緩解率（ORR）分別為26.7%和18.7%。

就3年OS率數(shù)據(jù)來看，TOPAZ-1研究和KN966研究之間并未表現(xiàn)出顯著差異（14.6% vs. 13%），二者最主要的差異體現(xiàn)在對照組上（6.9% vs. 11%）。KN966研究對照組表現(xiàn)較好的原因可能是由于吉西他濱的維持治療，且不同治療組間安全性相當(dāng)。并且，KN966中國人群的數(shù)據(jù)優(yōu)異，OS曲線同全球人群一樣，從早期即分離并維持。二者的結(jié)果也進(jìn)一步印證了免疫治療在BTC標(biāo)準(zhǔn)一線治療中的有效性和安全性，遠(yuǎn)期的生存獲益也得到了證實(shí)。

首版《BTC免疫檢查點(diǎn)抑制劑專家共識》正式發(fā)布

基于免疫治療在BTC一線治療中的核心地位，為了進(jìn)一步地規(guī)范臨床實(shí)踐，在今年的CSCO大會(huì)上，首版《BTC免疫檢查點(diǎn)抑制劑專家共識》正式發(fā)布。對此，應(yīng)杰兒教授表示，BTC雖然并非常見高發(fā)瘤種，但近年來在發(fā)病率和死亡率上均顯示出上升趨勢。雖然化免聯(lián)合已經(jīng)成為BTC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療策略，但在臨床實(shí)踐中，仍然缺乏有效的療效預(yù)測標(biāo)志物，關(guān)于免疫療法獲益人群的篩選一直是限制其更好發(fā)揮臨床療效的主要瓶頸。

除此之外，關(guān)于多種其他PD-(L )1單抗以及雙重ICI或ICI雙特異性抗體與不同化療方案在一線治療中的療效與安全性也在積極的探索之中。我們也期待以免疫療法為基礎(chǔ)的新的聯(lián)合策略可以不斷涌現(xiàn)，幫助患者實(shí)現(xiàn)生存獲益的改善。

后線推進(jìn)，免疫時(shí)代下的精準(zhǔn)治療獲益探索

I期HERIZON-BTC-01研究結(jié)果顯示，澤尼達(dá)妥單抗治療HER2陽性實(shí)體瘤BTC的ORR為38%，在二線及后線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性BTC中顯示出顯著的生存獲益，實(shí)現(xiàn)了超越現(xiàn)有治療手段的延長。周軍教授表示，我們期待澤尼達(dá)妥單抗能夠早日獲批適應(yīng)癥并順利上市，也期待其被納入更高級別的指南推薦，成為HER2陽性BTC患者后線治療的新選擇。

談及未來研究探索的重點(diǎn)方向，周軍教授表示：“免疫治療在BTC中泛人群獲益的特性已經(jīng)明確。在接下來的研究設(shè)計(jì)中，可以把探索的重點(diǎn)放在聯(lián)合抗血管生成藥物/雙免策略及免疫獲益人群的篩選上，或者是針對FGFR突變、IDH突變和HER2陽性等特殊人群，進(jìn)行新的聯(lián)合治療策略的探索，以幫助患者實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的獲益提升。相信在免疫治療時(shí)代，個(gè)體化的精準(zhǔn)治療策略必將會(huì)帶來治療格局的變革與創(chuàng)新。”

對此，應(yīng)杰兒教授也發(fā)表了自己的見解：“針對化免聯(lián)合顯示出的臨床療效，探索其與抗血管靶向治療聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值成為了目前的一大熱點(diǎn)。目前已有多項(xiàng)研究顯示出免疫聯(lián)合化療及抗血管小分子TKI治療在ORR及PFS上的提升。除此之外，抗血管生成抗體藥物與ICI的聯(lián)合也備受關(guān)注。在依沃西單抗（AK112，VEGF-A/PD-1雙特異性抗體）聯(lián)合化療一線治療晚期BTC療效評價(jià)的II期單臂研究中，ORR為63.6%，中位PFS為8.5個(gè)月，中位OS達(dá)到了16.8個(gè)月。目前AK112聯(lián)合化療vs. 度伐利尤單抗聯(lián)合化療的全國多中心III期研究正在開展中?！?/p>

展望未來前景，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

圍手術(shù)期

關(guān)于BTC新輔助免疫治療方案和周期數(shù)及其與手術(shù)之間的間隔期，目前尚無高質(zhì)量的研究證據(jù)。參考晚期研究的結(jié)果，本次專家共識給出了如下推薦：新輔助ICI聯(lián)合化療建議為3-4個(gè)周期，根據(jù)腫瘤反應(yīng)等實(shí)際情況，可結(jié)合手術(shù)方案進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。在手術(shù)間隔期上，應(yīng)結(jié)合藥物不良反應(yīng)、器官功能等因素靈活調(diào)整，通常為4-6周。

術(shù)后輔助治療方面，免疫治療加入的數(shù)據(jù)更為有限，因此在本次共識的制定中，并沒有將其納入術(shù)后輔助治療的常規(guī)推薦。應(yīng)杰兒教授指出，基于免疫治療在晚期患者中顯示出的療效，在圍手術(shù)期的探索中，免疫治療的加入已經(jīng)成為了勢在必行的趨勢，通過更多前瞻性研究的開展及循證證據(jù)的累積，免疫治療在圍手術(shù)期中的價(jià)值將會(huì)得出確切的結(jié)論。

轉(zhuǎn)化治療

周軍教授指出，不可切除的局部進(jìn)展期BTC有可能通過現(xiàn)有的系統(tǒng)治療，或在此基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療，從而獲得根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。針對BTC的可切除性，在CSCO指南中給出了邊界可切除、局部進(jìn)展期不可切除以及可切除的定義，并根據(jù)膽囊癌、ICC和ECC的解剖學(xué)及外科學(xué)特征，定義了邊界可切除的范圍。此外，在轉(zhuǎn)化治療研究中，除了針對療效更高的聯(lián)合治療手段的探索，還應(yīng)當(dāng)考慮到不同分子特征的特殊人群對于數(shù)據(jù)通用性及可重復(fù)性的影響，以實(shí)現(xiàn)治療方法和治療人群的精準(zhǔn)界定。

局部治療聯(lián)合免疫療法的探索

在ABC-07研究中，雖然立體定向放療（SBRT）并未增加患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，但SBRT聯(lián)合化療治療局部晚期膽管癌中僅顯示出OS的獲益趨勢，并不能在PFS上實(shí)現(xiàn)獲益。而在ACCELERATE研究中，CRT的加入同樣沒能提升膽管癌患者的RFS和OS。雖然目前的探索均未取得理想中的結(jié)果，但關(guān)于免疫時(shí)代下能否通過與放療的聯(lián)合來拓展獲益的空間，還需要開展更多的前瞻性研究加以探索。

分子標(biāo)志物的探索

在任何瘤種當(dāng)中，關(guān)于療效及預(yù)后評價(jià)分子標(biāo)志物的探索都是毫無疑問的重點(diǎn)。在KEYNOTE-158研究中，dMMR/MSI-H組患者的ORR達(dá)到了40.9%，中位OS為24.3個(gè)月；TMB-H狀態(tài)的患者接受帕博利珠單抗治療后的ORR為29%（vs. 非TMB-H 6%）；而在BTC隊(duì)列中，根據(jù)PD-L1分層，CPS≥1和CPS＜1組在ORR、PFS及OS上均為顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。目前，尚無證據(jù)表明PD-L1表達(dá)與BTC免疫治療療效之間相關(guān)性?，F(xiàn)階段，推薦MSI-H/dMMR作為預(yù)測BTC免疫治療療效最重要的生物標(biāo)志物，并在不可切除或轉(zhuǎn)移性BTC患者開始治療前明確其狀態(tài)。關(guān)于TMB在其療效預(yù)測中的價(jià)值，還需要積累更多的研究證據(jù)加以確證。

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