這是一款眾多患者與家庭翹首以盼的新藥上市。
近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局宣布批準(zhǔn)信念醫(yī)藥集團(tuán)全資子公司上海信致醫(yī)藥科技有限公司申報(bào)的波哌達(dá)可基注射液（商品名：信玖凝）上市，用于治療中重度血友病B成年患者。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的血友病B基因治療藥物。
針對(duì)血友病B，全球首款基因治療藥物是Hemgenix。2022年，該產(chǎn)品在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市，一度引發(fā)全球關(guān)注，卻因高達(dá)350萬(wàn)美元的定價(jià)成為大多數(shù)家庭的奢望。此次“信玖凝”獲批上市，社交平臺(tái)上的反饋頗為熱鬧，有人好奇藥品的價(jià)格，但對(duì)更多患者家庭而言，兌現(xiàn)的是終于“有藥可治”的期待。
作為國(guó)內(nèi)基因治療產(chǎn)業(yè)化“破冰”之作，“信玖凝”的上市不僅填補(bǔ)了空白，也成為制度改革與產(chǎn)業(yè)協(xié)同的一次集中檢驗(yàn)。該產(chǎn)品自進(jìn)入臨床試驗(yàn)起，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)核查長(zhǎng)三角分中心與上海市藥監(jiān)局就組建專門服務(wù)團(tuán)隊(duì)，貫穿檢驗(yàn)、審評(píng)、核查、生產(chǎn)許可等注冊(cè)上市全環(huán)節(jié)持續(xù)跟蹤輔導(dǎo)，讓企業(yè)少走彎路，加快藥品注冊(cè)上市進(jìn)程。
“中國(guó)原創(chuàng)新藥的春天就要來(lái)了！”在近期舉行的2025張江生命科學(xué)國(guó)際創(chuàng)新峰會(huì)上，有專家如此判斷。創(chuàng)新藥研發(fā)是一個(gè)不斷“闖關(guān)”的過(guò)程，而從“信玖凝”的通關(guān)經(jīng)驗(yàn)中，我們看到的不只是個(gè)案的成功，更是審評(píng)審批機(jī)制、制度供給和產(chǎn)業(yè)生態(tài)相互作用、共同推進(jìn)的過(guò)程。
切入
24歲的徐清是一名血友病患者。記者和他相識(shí)是在一個(gè)足球群里。他喜歡足球，房間里貼滿了支持球隊(duì)的海報(bào)，但他從來(lái)沒(méi)有踢過(guò)球。
從很小的時(shí)候開(kāi)始，徐清就知道自己“不能摔跤”。別的孩子跑跑跳跳，玩鬧嬉戲，他卻常年戴著護(hù)膝，甚至穿著特制的“防護(hù)褲”去上學(xué)。即便如此小心翼翼，磕碰仍是難免，身上經(jīng)常青一塊紫一塊，有時(shí)候膝蓋、腳踝的關(guān)節(jié)疼痛會(huì)讓他整夜睡不著覺(jué)，還曾因貪吃引發(fā)消化道出血住過(guò)院。
從十多歲開(kāi)始，他開(kāi)始接受規(guī)范預(yù)防治療，基本上每周至少要打3次凝血因子，一年下來(lái)得打100多針，才能保證他有一個(gè)相對(duì)正常的生活。但這個(gè)注射量還不包括突發(fā)性的出血，如果運(yùn)動(dòng)量增大，或是磕碰出血，他還需要打更多的凝血因子。時(shí)間久了，他已經(jīng)可以在家自我注射，手背上有明顯的打針留下的傷疤。
此前，徐清加入了一項(xiàng)非因子的臨床研究，使用這項(xiàng)療法后，他的癥狀有所減輕，不用每周多次打針，而是變成每?jī)蓚€(gè)月左右進(jìn)行一次皮下注射。但他仍對(duì)更多創(chuàng)新療法抱有期待。他跟記者說(shuō)起，曾看到有論文提到基因治療的方法，一位重度血友病B患者在接受治療后“幾乎痊愈”，還進(jìn)行了全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。前幾年，國(guó)外血友病基因療法上市時(shí)，徐清一度很興奮，但很快陷入沮喪，“實(shí)在太貴了”。
相比大部分血友病患者，徐清已經(jīng)足夠幸運(yùn)。他的家庭經(jīng)濟(jì)狀況尚可，可以支撐得起日常治療開(kāi)銷，還能通過(guò)醫(yī)生評(píng)估，接受創(chuàng)新治療。但更多患者面臨的是“無(wú)藥可醫(yī)”的局面。一組被廣泛提及的數(shù)字是，全球共有7000多種罕見(jiàn)病，存在治療方案的不到5%。其中有60%的罕見(jiàn)病在兒童期開(kāi)始發(fā)病。數(shù)據(jù)顯示，在中國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄包括的121種疾病中，僅有60%“有藥可治”。目前，國(guó)內(nèi)多數(shù)罕見(jiàn)病存在治療空白。對(duì)于兒童、疾病進(jìn)展不可逆的患者，治療需求則更加迫切。
“有的患者家屬直接跑到公司來(lái)，抱著試一試的希望，哭著請(qǐng)求我們加快研發(fā)。”一家相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)這些患者家屬記憶猶新，“家屬說(shuō)，哪怕我們產(chǎn)品還未上市，他們也愿意承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。”
近年來(lái)，隨著一系列藥審改革，罕見(jiàn)病領(lǐng)域成為創(chuàng)新藥研發(fā)的重要突破口。然而，對(duì)于這些前沿產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)成熟的評(píng)審體系，既缺乏技術(shù)指導(dǎo)原則，又缺少可參考的案例路徑。在藥品研發(fā)和審批過(guò)程中，企業(yè)難免有疑問(wèn)，相關(guān)部門也不一定有現(xiàn)成的答案。這是當(dāng)前創(chuàng)新藥面臨的主要挑戰(zhàn)。
闖關(guān)
“我們的每一步，都是在‘摸著石頭過(guò)河’?！毙拍钺t(yī)藥集團(tuán)注冊(cè)事務(wù)部負(fù)責(zé)人邵文琦這樣說(shuō)。
她和記者解釋企業(yè)在研發(fā)和審批過(guò)程中的難點(diǎn)。一方面，缺少相關(guān)監(jiān)管法規(guī)和指導(dǎo)原則可供參考。例如臨床路徑怎么設(shè)計(jì)？適應(yīng)證人群怎么選擇？不能簡(jiǎn)單地按照國(guó)外已上市品種的設(shè)計(jì)，還要結(jié)合國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的實(shí)際情況。另一方面，那時(shí)候企業(yè)仍處于較早期的發(fā)展階段，研發(fā)、生產(chǎn)和注冊(cè)團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)不足，基于產(chǎn)品特殊性，面臨如何高效且合規(guī)地開(kāi)展研究工作的難題。
類似的困惑，長(zhǎng)三角不少創(chuàng)新藥企業(yè)都遇到過(guò)。長(zhǎng)三角是國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的高地，也是創(chuàng)新藥品的重要研發(fā)和生產(chǎn)基地。近年來(lái)，長(zhǎng)三角區(qū)域藥品注冊(cè)數(shù)量占全國(guó)的近25%，其中創(chuàng)新藥注冊(cè)數(shù)量占全國(guó)的近50%。2024年，國(guó)內(nèi)共有40款國(guó)產(chǎn)1類新藥獲批上市，其中有24款來(lái)自長(zhǎng)三角地區(qū)。不過(guò)，正因?yàn)椤芭艿每臁?，很多企業(yè)的訴求很新，某種程度上，也在“倒逼”審批流程的優(yōu)化。
2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查長(zhǎng)三角分中心（以下簡(jiǎn)稱“藥品長(zhǎng)三角分中心”）在上海掛牌成立，旨在通過(guò)資料審核、現(xiàn)場(chǎng)評(píng)審以及大量受理前溝通等藥品評(píng)審事項(xiàng)的就近解決，來(lái)縮短創(chuàng)新藥研發(fā)周期，降低研發(fā)成本，加快長(zhǎng)三角生物醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新步伐。藥品長(zhǎng)三角分中心成立后，開(kāi)展了多項(xiàng)產(chǎn)業(yè)深度調(diào)研，積極開(kāi)展優(yōu)先審評(píng)品種的監(jiān)管科學(xué)研究，助力企業(yè)解決“卡脖子”難題。
對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，“最直接的好處肯定是更方便了。以前想面對(duì)面咨詢都要去北京，現(xiàn)在在家門口就能完成”。
對(duì)于經(jīng)上海藥監(jiān)局推薦納入藥審中心的重點(diǎn)項(xiàng)目清單的在研品種，藥品長(zhǎng)三角分中心指定了專人與相關(guān)企業(yè)團(tuán)隊(duì)建立“一對(duì)一”聯(lián)系機(jī)制，確保所有材料準(zhǔn)確無(wú)誤。企業(yè)的感受，“像提前請(qǐng)到了出題老師來(lái)講題”。像是同樣被納入重點(diǎn)清單的“信玖凝”，通過(guò)去年7月與分中心形審老師的充分溝通，該品種的上市許可申請(qǐng)實(shí)現(xiàn)了一次性受理，加快了該品種的受理進(jìn)程。
更重要的是，在關(guān)鍵流程節(jié)點(diǎn)上，藥品長(zhǎng)三角分中心還主動(dòng)幫助企業(yè)權(quán)衡不同申報(bào)路徑的風(fēng)險(xiǎn)與利弊。比如注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)間安排問(wèn)題——是提前送樣、先檢后報(bào)，還是報(bào)批同時(shí)啟動(dòng)檢驗(yàn)？分中心的形審老師不僅詳細(xì)介紹了兩種路徑的利弊，還結(jié)合企業(yè)當(dāng)前品種研發(fā)進(jìn)展給出了選擇建議，幫助企業(yè)少走彎路，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于“信玖凝”來(lái)說(shuō)，該品種屬于罕見(jiàn)病藥物，生產(chǎn)規(guī)模小，研究樣品緊缺，企業(yè)一度擔(dān)心無(wú)法滿足標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)送檢批量的需求。藥品長(zhǎng)三角分中心幫助企業(yè)梳理了合適的溝通交流會(huì)議申請(qǐng)路徑，并指導(dǎo)資料準(zhǔn)備方向。最終，僅通過(guò)一輪溝通交流會(huì)議，企業(yè)就與藥審中心就注冊(cè)檢驗(yàn)的送檢批次和送檢量達(dá)成了一致，合理減免送檢批次與數(shù)量，避免了資源浪費(fèi)，也為后續(xù)同類產(chǎn)品申報(bào)提供了參考經(jīng)驗(yàn)。
渠道
創(chuàng)新藥研發(fā)不易。在業(yè)內(nèi)，曾有“十年十個(gè)億”的說(shuō)法，形容的是創(chuàng)新藥的研發(fā)難度大，周期漫長(zhǎng)且成本高昂。事實(shí)上，一款創(chuàng)新藥物從發(fā)現(xiàn)到最終的上市，其中要經(jīng)歷藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)、臨床研究、新藥上市申請(qǐng)等一系列環(huán)節(jié)，每一步都存在未知探索和科學(xué)的不確定性。
正因如此，無(wú)論是藥學(xué)、藥理毒理還是臨床，充分的監(jiān)管溝通尤為重要。特別是像基因治療、酶替代療法等前沿領(lǐng)域，面對(duì)標(biāo)準(zhǔn)尚不完善、路徑史無(wú)前例的現(xiàn)實(shí)，制度前移和溝通提效正在成為支撐審批加速、保障審評(píng)科學(xué)性的支柱。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)活躍度攀升，國(guó)家藥監(jiān)部門不斷深化審評(píng)審批改革，從“事后補(bǔ)正”走向“前置協(xié)同”。這本質(zhì)上是一個(gè)持續(xù)暢通監(jiān)管部門與企業(yè)間溝通渠道的過(guò)程。
北?？党伤幷聞?wù)高級(jí)副總裁張苒對(duì)這樣的轉(zhuǎn)變感觸頗深。她已在行業(yè)內(nèi)工作了30年，以前溝通更多依賴“熟人推薦”，“比如我跟哪個(gè)老師關(guān)系好，私下里問(wèn)問(wèn)他，然后指導(dǎo)我們?nèi)プ觥薄，F(xiàn)在“我們只要準(zhǔn)備好材料，通過(guò)正式窗口就能跟對(duì)口部門交流，不需要去私下‘打聽(tīng)’‘碰運(yùn)氣’”。
藥品長(zhǎng)三角分中心主任范乙介紹，近幾年，“溝通交流”和“一般性技術(shù)問(wèn)題咨詢”等咨詢通道日趨完善，但企業(yè)在研發(fā)申報(bào)中還有進(jìn)一步的咨詢需求，比如對(duì)創(chuàng)新藥而言，企業(yè)在研發(fā)早期需要藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)，但此時(shí)又未能積累到足夠提交溝通交流申請(qǐng)的數(shù)據(jù)，就需要有相對(duì)直接、便利、快速的途徑進(jìn)行咨詢。2023年，藥品長(zhǎng)三角分中心開(kāi)始開(kāi)展“面對(duì)面咨詢”，進(jìn)一步加強(qiáng)研審聯(lián)動(dòng)，靠前服務(wù)推動(dòng)企業(yè)研發(fā)進(jìn)程。
藥品長(zhǎng)三角分中心的工作人員開(kāi)玩笑說(shuō)：“信念醫(yī)藥的咨詢次數(shù)是最多的?！鄙畚溺€記得，剛啟動(dòng)項(xiàng)目那會(huì)兒，為了約上一次面對(duì)面咨詢的窗口，他們得提前守在系統(tǒng)前“搶號(hào)”?！懊鎸?duì)面咨詢每周四開(kāi)放，但你得提前一周預(yù)約，一共只有20個(gè)號(hào)。我們一般都是提前把資料和問(wèn)題準(zhǔn)備好，然后等到周一早上一放號(hào)，就趕緊去提交?！?/p>
彼時(shí)，正值“信玖凝”提交上市申請(qǐng)前的關(guān)鍵時(shí)刻。從注冊(cè)檢驗(yàn)的送樣策略、到支持上市申報(bào)的穩(wěn)定性研究批次選擇、相容性研發(fā)方案設(shè)計(jì)的確認(rèn)、工藝驗(yàn)證批排產(chǎn)安排的討論等，每一個(gè)問(wèn)題的溝通咨詢和確認(rèn)，都是監(jiān)管機(jī)構(gòu)給予企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中的定心丸，幫助企業(yè)在創(chuàng)新藥物研發(fā)的路上走得更快更穩(wěn)。
去年10月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心、藥品長(zhǎng)三角分中心、藥品大灣區(qū)分中心聯(lián)合發(fā)布通知表示，經(jīng)請(qǐng)示國(guó)家藥監(jiān)局同意，2024年11月1日起，對(duì)創(chuàng)新藥以及經(jīng)溝通交流確認(rèn)可納入優(yōu)先審評(píng)審批程序和附條件批準(zhǔn)程序的品種上市許可申請(qǐng)?zhí)峁┦芾砜壳胺?wù)。
該項(xiàng)服務(wù)實(shí)際上是一次重大的制度前移嘗試。以往藥品上市申請(qǐng)一旦提交，審評(píng)人員才開(kāi)始介入，但該嘗試卻通過(guò)“提前介入”打破常規(guī)：在正式受理前，審評(píng)人員便與企業(yè)展開(kāi)深度溝通，幫助提前審查材料格式、行政合規(guī)性、申報(bào)邏輯等，確?！耙淮涡越痪怼?。“以前是等材料交上來(lái)后才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，現(xiàn)在是在提交前就一起把錯(cuò)改了?！彼幤烽L(zhǎng)三角分中心相關(guān)負(fù)責(zé)人如此形容這一轉(zhuǎn)變。
北海康成制藥有限公司是長(zhǎng)三角第一家申請(qǐng)靠前受理服務(wù)的企業(yè)。張苒告訴記者，在其推進(jìn)罕見(jiàn)病藥物“注射用維拉苷酶β”的上市申報(bào)過(guò)程中，這項(xiàng)機(jī)制成為他們成功“闖關(guān)”的關(guān)鍵一環(huán)。
這是一款面向戈謝病的酶替代療法，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)首個(gè)通過(guò)生物制品分段生產(chǎn)檢查的創(chuàng)新生物藥。相關(guān)資料體量龐大，申報(bào)文件大小超過(guò)17G，涉及多種模塊。以往在這樣的申報(bào)中，哪怕是一個(gè)批號(hào)印錯(cuò)、一個(gè)標(biāo)簽蓋章格式不規(guī)范，都可能導(dǎo)致材料被退回，耽誤數(shù)周甚至數(shù)月。申請(qǐng)受理靠前服務(wù)后，審評(píng)人員提前與企業(yè)開(kāi)展溝通，逐頁(yè)核查資料、逐項(xiàng)標(biāo)注建議，企業(yè)完成所有修改后，第2天就收到了正式受理通知，實(shí)現(xiàn)了近乎“零退補(bǔ)”的一次性交卷。
未來(lái)
對(duì)于創(chuàng)新藥的研發(fā)，長(zhǎng)三角正在協(xié)力“闖關(guān)”。
2023年10月起，藥品長(zhǎng)三角分中心組織“三省一市”省級(jí)藥監(jiān)局開(kāi)展重點(diǎn)項(xiàng)目的推薦工作，經(jīng)認(rèn)真研究梳理，目前已形成206個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目品種清單并確定首批19個(gè)重點(diǎn)項(xiàng)目品種。圍繞重點(diǎn)項(xiàng)目清單，藥品長(zhǎng)三角分中心按照“提前介入、一企一策、全程指導(dǎo)、研審聯(lián)動(dòng)”原則開(kāi)展事前事中服務(wù)，加快創(chuàng)新藥品上市步伐。
目前處于審批階段的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，除北?？党傻淖⑸溆镁S拉苷酶β外，蘇州亞盛的力勝克拉片、三生國(guó)健的重組抗IL-17A人源化單克隆抗體注射液、杭州先為達(dá)生物的伊諾格魯肽注射液，都已在上市申報(bào)的過(guò)程中。信念醫(yī)藥也有多個(gè)產(chǎn)品管線已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段或新藥臨床試驗(yàn)申報(bào)階段。
不過(guò)，即便審批通過(guò)，也并不意味著一切順利。尤其對(duì)于很多罕見(jiàn)病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥而言，由于技術(shù)復(fù)雜、開(kāi)發(fā)成本高，或?qū)е露▋r(jià)高昂，商業(yè)化前景尚不明朗。
例如，早在2012年，全球首款基因療法在歐盟獲批上市，但由于治療成本高、患者少，該產(chǎn)品上市僅5年后就宣布退市。此前曾因高價(jià)引發(fā)關(guān)注的血友病基因療法，基于“一針治愈”的長(zhǎng)期收益，一度被寄予厚望，但銷售情況卻遠(yuǎn)低于預(yù)期。生產(chǎn)企業(yè)曾預(yù)計(jì)該藥品2023年銷售額為0.5億—1.5億美元，但其當(dāng)年僅賣出350萬(wàn)美元。
同樣是血友病基因治療，目前“信玖凝”的定價(jià)暫未公布。但國(guó)外同類產(chǎn)品售價(jià)高達(dá)350萬(wàn)美元，國(guó)內(nèi)即便降價(jià)，也面臨醫(yī)保覆蓋難、患者支付力弱、醫(yī)生認(rèn)知低等多重挑戰(zhàn)?！吨袊?guó)血友病診治報(bào)告2023》顯示，我國(guó)血友病患病率在2.73/10萬(wàn)—3.09/10萬(wàn)，其中血友病B的患者人數(shù)大約為2萬(wàn)。再加上年齡、支付能力等各方面限制，真正能賣出去的產(chǎn)品數(shù)量還是未知數(shù)。
從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，創(chuàng)新藥面臨的是“小眾、高風(fēng)險(xiǎn)、慢回報(bào)”的商業(yè)難題，這種結(jié)構(gòu)性困局，僅靠審批改革并不足以應(yīng)對(duì)。但對(duì)很多初創(chuàng)企業(yè)來(lái)說(shuō)，跑通產(chǎn)品從研發(fā)到上市的路徑至少邁出了第一步。據(jù)相關(guān)醫(yī)藥行業(yè)人士透露，現(xiàn)實(shí)情況下，未來(lái)3到5年企業(yè)都需要靠股權(quán)融資，才能支撐基因治療企業(yè)把產(chǎn)品做到下一個(gè)階段，甚至做到上市?！斑@一過(guò)程是比較磨人的，但從我們的目標(biāo)來(lái)講，我們肯定希望將管線持續(xù)推進(jìn)下去。只要能拿到錢，就有希望?！?/p>
換句話說(shuō)，上市不是終點(diǎn)，而是商業(yè)驗(yàn)證的起點(diǎn)。真正的“第二關(guān)”，仍在前方。
徐清也在看向前方。采訪時(shí)，記者問(wèn)徐清：“如果真的能治好病，最想做的事情是什么？”他毫不遲疑地回答：“踢球?！?/p>
（應(yīng)受訪者要求，文中徐清為化名）
原標(biāo)題：《我國(guó)首個(gè)基因替代療法藥物上市堪比闖關(guān)，有人摸石頭過(guò)河，有人突破卡脖子問(wèn)題》
欄目主編：陳抒怡 圖片來(lái)源：均 受訪者供圖
來(lái)源：作者：解放日?qǐng)?bào) 朱凌君
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