2025年4月10日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了一項里程碑式的新政。
文件中表示，將逐步取消單克隆抗體等藥物開發(fā)中對動物實驗的強制要求，轉(zhuǎn)而采用更具人類相關(guān)性的替代方法。
FDA的這份文件一經(jīng)發(fā)出，很快引發(fā)了兩波輿論。
一邊是動物福利機構(gòu)以及人道組織紛紛慶祝，并稱：“這是一項意義重大的決定，對于行業(yè)和需要治療的患者意義非凡?！?/p>
而另一邊則引起了生物醫(yī)藥界的強烈討論，不少大多認為FDA這一決定危險且激進，當前動物試驗難以被AI以及類器官/器官芯片等新方法完全取代。
FDA 表示，該公告是在國會和科學界近年來敦促采用更多與人體相關(guān)的檢測方法之后發(fā)布的。
根據(jù)最新的市場數(shù)據(jù)，全球?qū)嶒瀯游锸袌龅囊?guī)模在2021年達到了約177億美元，并從2015年以來以年復(fù)合增長率約9.4%的速度穩(wěn)步增長。
究竟是FDA被動物保護組織裹挾，還是新方法前景廣闊，有望完全替代動物實驗？關(guān)于新技術(shù)的落地，我們跟幾位業(yè)內(nèi)人士聊了聊。
被綁架的FDA？
一向以嚴謹著稱的FDA，如果被綁架你就眨眨眼。
事實上，如果一直關(guān)注FDA關(guān)于動物研究的政策，就會發(fā)現(xiàn)FDA近期發(fā)布的政策并不意外。
早在2022年9月，在各方力量的拉扯和推動下，拜登領(lǐng)導(dǎo)的美國政府就批準了一項法案——《美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法案》。
該法案修改了近80年以來的強制規(guī)定——從1938年開始潛在藥物必須在動物身上進行安全性和有效性測試，F(xiàn)DA允許在動物或非動物試驗后，將藥物或生物大分子（如抗體）推廣到人體試驗。
與之相對應(yīng)的，該法案正式確立了3R原則（減少、改進、替換），轉(zhuǎn)而利用更加科學的辦法替代方法研究，以減少對動物的依賴。
等于說，該法案的通過為其他替代方案的法律依據(jù)撕開了一道口子，為之后的政策鋪路。
這就不得不提到當時法案通過的背景：2022年整個市場“一猴難求”，食蟹猴單價飆升到19萬元/只，美國市場實驗猴價格甚至高達6萬美元/只。與此同時，美國的實驗猴大多由中國提供，被中國扼住供應(yīng)鏈也讓美國有了其他考量。
盡管法案通過掀起了不少波瀾，但一位藥物研發(fā)資深人士告訴智藥局：這只是一項中長期政策，短期來看現(xiàn)有的很難取代動物試驗。
于是，絕大多數(shù)企業(yè)仍然使用傳統(tǒng)動物實驗作為新藥提交數(shù)據(jù)，并對新技術(shù)保持觀望的態(tài)度。
但近日政策的不同點在于，F(xiàn)DA首次明確提出了藥物研發(fā)動物實驗替代路線圖，并指出想要在3—5年內(nèi)促使新的方法數(shù)據(jù)（NAM）成為FDA認可標準的計劃。
1～3 年內(nèi)，利用國際現(xiàn)有數(shù)據(jù)，減少重復(fù)動物實驗，將單抗動物實驗周期從 6 個月縮短到 3 個月。5 年內(nèi)將 NAMs 數(shù)據(jù)庫形成默認標準，在 NAMs 無法解決科學問題時使用動物實驗。
毫無疑問，這一細化路線圖即引發(fā)了輿論的強烈反應(yīng)：不少業(yè)內(nèi)人士認為，但想要3—5年就在行業(yè)建立標準可行的新方法，實在是過于激進。
事實上，F(xiàn)DA 主要展現(xiàn)出了對新技術(shù)的擁抱態(tài)度，新技術(shù)主要遵循3R原則，即改進減少、改進、替換當前的動物實驗，而并不是完全禁止。
此外，F(xiàn)DA優(yōu)先圈定了單抗藥物的毒理動物試驗作為優(yōu)先試點項目，背后也反映了該領(lǐng)域的研發(fā)痛點。
長期以來，抗體藥物發(fā)現(xiàn)一直面臨著成本高漲的危機，以及抗體藥物在動物實驗預(yù)測效率不足的問題。
器官芯片公司耀速科技科學事務(wù)總監(jiān)葉森向智藥局分析：“我們研究路線圖就發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DA推薦優(yōu)先開展幾個項目，包括單抗藥物的肝臟毒性、心臟毒性以及跟物種差異較大的免疫相關(guān)模型。其實都是當前動物模型預(yù)測效果一般，希望用新的科學方法提高預(yù)測效果?！?/p>
新方法，靠譜嗎？
要減少動物試驗，就得尋找替代手段，F(xiàn)DA表示要在IND階段引入“新型方法數(shù)據(jù)”（NAMs）。
FDA主要給出了兩大方向：AI計算模型，以及基于類器官/器官芯片等體外微生理系統(tǒng)。
近年來，機器學習和人工智能方法越來越多應(yīng)用于毒理學，AI的優(yōu)勢在于能夠快速篩選化合物，預(yù)測不同物種的反應(yīng)，以及進行風險評估等。
例如PBPK模型（基于生理藥代動力學模型）在新藥研發(fā)中扮演著愈發(fā)關(guān)鍵的角色，該模型能夠應(yīng)用于優(yōu)化劑量與制劑設(shè)計、評估藥物相互作用（DDI）與安全性、支持特殊人群用藥等，加速研究發(fā)展。例如Brentuximab Vedotin就是全球首個依賴PBPK模型豁免DDI臨床研究的ADC藥物。
2022 年7 月，F(xiàn)DA 國家毒理學研究中心推出毒理學人工智能項目AI4TOX，旨在應(yīng)用AI 方法來開發(fā)新工具。
但模型好不好，數(shù)據(jù)是關(guān)鍵。
這也是AI應(yīng)用于藥物研發(fā)的最大阻礙，當前高質(zhì)量的藥物毒理數(shù)據(jù)太少了，很多數(shù)據(jù)還因為數(shù)據(jù)保密原因無法共享。
此外AI模型在體外模擬的應(yīng)用，以及模型驗證和透明度，包括如何建立AI模型的行業(yè)標準以及量化不確定性，都是一個巨大的難題。
有相關(guān)人士表示，盡管AI模型預(yù)測藥物反應(yīng)進展迅速，但是它仍然依賴于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資源，對于未知的生理機制，可能反而會造成風險。同時AI受限于數(shù)據(jù)，AI在模擬人類復(fù)雜生理變化上也較為初級，短期完全替代動物實驗并不現(xiàn)實。
從落地角度來講，類器官和類器官則是呼聲最高的替代動物實驗的一種技術(shù)。
2022年8月，F(xiàn)DA批準了首個完全基于“類器官芯片”的免疫脫髓鞘藥物，該實驗結(jié)果由賽諾菲和器官芯片公司Hesperos合作完成。
與AI模型不同，類器官/器官芯片利用人源細胞構(gòu)建了體外的測試系統(tǒng)，從而繞開動物試驗評價，有望更加精準評估藥物的安全性和有效性。
針對這一技術(shù)，F(xiàn)DA也做了充分的調(diào)研以及實驗準備。從2017年開始，F(xiàn)DA就聯(lián)合多家芯片供應(yīng)商，將新技術(shù)引入實驗室。
此外，F(xiàn)DA、EPA還聯(lián)合十多家跨國藥企共同發(fā)起OASIS Consortium，該組織旨在為下一代臨床前藥物毒性預(yù)測工具進行合作以及制定行業(yè)標準。
也就是說，為了測試類器官/器官芯片對于傳統(tǒng)動物實驗的替代程度，F(xiàn)DA多次進行了對新技術(shù)的可重復(fù)性展開評估，為行業(yè)制定質(zhì)量控制與性能標準提供依據(jù)。FDA表示，器官芯片預(yù)測肝毒性的準確率達 87%，并已經(jīng)被納入 FDA 的 ISTAND 試點。
耀速科技向智藥局分析道：“我們做過一個大致的統(tǒng)計，動物模型的準確率其實是在50% ~ 65%，相比較之下體外模型的預(yù)測準確度集中在65%到90%之間，普遍高于動物模型的準確性。”目前耀速科技已作為中國唯一一家入選OASIS Consortium的公司，并和FDA簽署聯(lián)合試點協(xié)議。
與此同時，F(xiàn)DA計劃于2025年啟動試點項目，允許部分藥企采用非動物測試策略開發(fā)單克隆抗體。首批成果將用于修訂全球監(jiān)管指南，推動多國采納類似標準。
與此同時，國內(nèi)有超20家公司布局類器官/器官芯片賽道，未來有望為藥物發(fā)現(xiàn)深度賦能。
需要行業(yè)共建
實際上，該法案的不少利益相關(guān)方都對智藥局表示：當前用新技術(shù)還無法完全替代動物試驗，有希望在特定環(huán)節(jié)盡量減少動物實驗。
也就是說，盡管FDA表示希望替代動物實驗，但實際上行業(yè)仍然清楚還有很多技術(shù)、觀念、監(jiān)管上的障礙需要破除，需要行業(yè)多方努力。
FDA也看到了當前行業(yè)認知和監(jiān)管的痛點，致力于搭建多元化的溝通平臺，聯(lián)合學術(shù)界及產(chǎn)業(yè)方深度對話和合作。
針對數(shù)據(jù)不足的問題，F(xiàn)DA希望建立一個國際人類藥物毒性數(shù)據(jù)庫，鼓勵藥企收集、分析和提供這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA將在IND申請中慎重考慮這些數(shù)據(jù)。
對于FDA而言，該政策文件的發(fā)布企業(yè)能夠考慮對新技術(shù)的采納，從而提供更多的案例，促進監(jiān)管政策的不斷細化；對于有實力的企業(yè)，則能夠聯(lián)合技術(shù)方進行相關(guān)探索和驗證，從而進一步推動技術(shù)與監(jiān)管的良性循環(huán)。
據(jù)悉，如今全球top20的藥企基本已經(jīng)引進AI模型以及類器官/器官芯片平臺，用于試點以及推進新技術(shù)的采納，希望降低大規(guī)模藥物篩選的成本。
2023年5月， 羅氏宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注于推進類器官等人類模型系統(tǒng)領(lǐng)域的研究，通過提高對器官功能以及疾病如何發(fā)展的理解來加速藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。
顯然，逐漸增長的新藥研發(fā)成本，高失敗率，也在迫使行業(yè)尋求能夠更好預(yù)測藥效以及毒性的方法。
與此同時，國內(nèi)監(jiān)管方也在推進新方法替代臨床前動物實驗評估。
2024年10月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于《模型引導(dǎo)的罕見病藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。該文件明確指出，由于罕見病的特殊性，可用類器官和器官芯片探索性非臨床研究。
2023年，恒瑞醫(yī)藥利用“心臟器官芯片”篩選出抗心衰新藥HRS-1893，成為首個不依賴動物實驗數(shù)據(jù)獲批臨床的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。
誠然，盲目且激進地取消動物實驗，是對患者安全性以及企業(yè)發(fā)展的不負責任。
但以積極的心態(tài)擁抱新技術(shù)，審慎地科學態(tài)度面對實驗結(jié)果，才有望彌合動物實驗與藥物研發(fā)之間的鴻溝，將藥物更好的送入患者手中。
—The End—
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