作為一種常見的精神疾病，抑郁癥幾乎困擾了全世界3億人，平均每20個(gè)成年人就有1人出現(xiàn)抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn)，頻繁、持續(xù)的壓力是抑郁最常見的誘因。理解抑郁癥產(chǎn)生的背后機(jī)制，對(duì)于開展有效的壓力管理、預(yù)防和治療抑郁具有指導(dǎo)意義。
在一篇?jiǎng)倓偘l(fā)表于《細(xì)胞》的研究論文中，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡海嵐教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)深入探討了壓力太大為何會(huì)引發(fā)抑郁的神經(jīng)機(jī)制，在關(guān)鍵腦區(qū)中首次發(fā)現(xiàn)了壓力引發(fā)的持續(xù)性“神經(jīng)余震”，從分子、細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路水平揭示壓力引發(fā)抑郁背后的關(guān)鍵機(jī)制，并且為調(diào)控抑郁指出了潛在的靶點(diǎn)。
在先前的工作中，胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)注意到外側(cè)韁核（lateral habenula，簡(jiǎn)稱LHb）是一個(gè)與抑郁行為密切相關(guān)的腦區(qū)。韁核是位于哺乳動(dòng)物大腦深處的一個(gè)核團(tuán)，在動(dòng)物遇到壓力、恐懼、挫敗時(shí)，LHb常會(huì)被激活，參與負(fù)面情緒的編碼。2018年，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠的抑郁模型中發(fā)現(xiàn)，抑郁樣行為源自LHb中的神經(jīng)元出現(xiàn)爆發(fā)式放電。
這一現(xiàn)象引起了研究團(tuán)隊(duì)的追問：為什么這些LHb神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)異?；顒?dòng)？
在此次發(fā)表的新工作中，研究團(tuán)隊(duì)在LHb找到了與神經(jīng)元相互作用的一個(gè)關(guān)鍵角色：星形膠質(zhì)細(xì)胞（astrocyte）。星形膠質(zhì)細(xì)胞在人腦中約占腦細(xì)胞總數(shù)的40%，數(shù)量不少，卻一度“存在感”很低，因?yàn)檫@些細(xì)胞不會(huì)像神經(jīng)元那樣放電，過去很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為只是給神經(jīng)元提供保護(hù)和支撐，不參與大腦的復(fù)雜功能。直到最近30年，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元突觸的發(fā)育、調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性等功能才逐漸得到重視。
技術(shù)的發(fā)展為科學(xué)家理解星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能提供了有力的工具。由于星形膠質(zhì)細(xì)胞活躍時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度會(huì)顯著變化，于是研究者能夠根據(jù)鈣離子信號(hào)的變化判斷它們的動(dòng)靜。然而要在活動(dòng)小鼠的腦中觀察星形膠質(zhì)細(xì)胞仍然是充滿挑戰(zhàn)的。功夫不負(fù)有心人，在摸索了多種病毒載體工具和成像參數(shù)后，當(dāng)鈣信號(hào)終于從一片嘈雜的信息中清晰地顯現(xiàn)出來時(shí)，“它們（星形膠質(zhì)細(xì)胞）就像星星在夜空閃爍?！闭撐墓餐谝蛔髡摺⒉┦可临毁蝗绱嗣枋?。
▲通過鈣信號(hào)記錄活動(dòng)小鼠不同腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞（圖片來源：參考資料[1]）
當(dāng)研究人員同時(shí)監(jiān)測(cè)小鼠的多個(gè)腦區(qū)后，他們發(fā)現(xiàn)小鼠在遭遇急性壓力時(shí)——比如自由活動(dòng)時(shí)突然腳底傳來一下電擊，LHb的星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣信號(hào)率先上升，表明它們是大腦中最先承接壓力的星形膠質(zhì)細(xì)胞。
繼續(xù)通過鈣信號(hào)變化同時(shí)觀察LHb的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞群體時(shí)，研究人員又意外地發(fā)現(xiàn)，在短暫的急性壓力后，如果觀察的時(shí)間夠長(zhǎng)——從5秒延長(zhǎng)到50秒，會(huì)發(fā)現(xiàn)LHb的神經(jīng)元實(shí)際上有兩次爆發(fā)，其中的第二次信號(hào)雖然微弱，但持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，用研究者的話說，相當(dāng)于壓力引起的“神經(jīng)余震”。這種神經(jīng)余震過去未被文獻(xiàn)報(bào)道過，但實(shí)際上我們?cè)谌粘ｓw驗(yàn)中或許對(duì)此并不陌生——遭遇各種壓力時(shí)，大腦的應(yīng)激并不會(huì)在壓力一解除就立刻停止，就像在平靜的湖面投入一塊石頭，漣漪要過一段時(shí)間才漸漸消失。
▲急性壓力引發(fā)外側(cè)韁核的神經(jīng)元鈣信號(hào)兩次激活（圖片來源：參考資料[1]）
與此同時(shí)，LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)信號(hào)出現(xiàn)在神經(jīng)元的兩次爆發(fā)之間。這是否意味著壓力引起的神經(jīng)余震就是LHb神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間直接“對(duì)話”的結(jié)果？隨著進(jìn)一步探索，研究人員發(fā)現(xiàn)，事情還沒有那么簡(jiǎn)單。
事實(shí)上，壓力信號(hào)就像“回旋鏢”，當(dāng)壓力來臨時(shí)，LHb神經(jīng)元的第一次爆發(fā)會(huì)遠(yuǎn)程激活位于藍(lán)斑核（LC）的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，使后者很快分泌俗稱“壓力激素”的去甲腎上腺素。這些去甲腎上腺素向全腦輸送，當(dāng)它們回到LHb時(shí)，那里的星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活，隨后釋放膠質(zhì)遞質(zhì)，引起LHb神經(jīng)元的第二次長(zhǎng)時(shí)程的活躍。
于是，短短1秒鐘的壓力刺激經(jīng)過LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞的推波助瀾，最終引發(fā)了LHb神經(jīng)元和去甲腎上腺素信號(hào)長(zhǎng)達(dá)1分鐘左右的持續(xù)活動(dòng)。
▲當(dāng)壓力來臨，外側(cè)韁核神經(jīng)元、藍(lán)斑核去甲腎上腺素能神經(jīng)元和外側(cè)韁核星形膠質(zhì)細(xì)胞跨腦區(qū)聯(lián)動(dòng)“播送”壓力信息（圖片來源：參考資料[1]）
這種獨(dú)特的響應(yīng)機(jī)制為長(zhǎng)期壓力積累觸發(fā)抑郁情緒埋下了隱患。動(dòng)物行為實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，隨機(jī)20次左右的壓力刺激會(huì)引發(fā)小鼠的抑郁樣行為。
同時(shí)，這些結(jié)果提示可以通過調(diào)控LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞來調(diào)整壓力對(duì)大腦的影響：當(dāng)研究人員激活小鼠LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們的心理防線似乎明顯變?nèi)?，少?shù)幾次的壓力刺激就產(chǎn)生了抑郁情緒；相反，定向“關(guān)閉”LHb星形膠質(zhì)細(xì)胞，在超過了壓力刺激閾值的情況下，小鼠照樣情緒穩(wěn)定。
對(duì)于我們來說，日常生活中學(xué)習(xí)、工作、社交各方面帶來的壓力或許很難避免，很多人會(huì)因此時(shí)不時(shí)出現(xiàn)焦慮、消極或抑郁的情緒。如何有效地進(jìn)行壓力管理并且預(yù)防和治療抑郁，這項(xiàng)研究工作帶來了不少啟發(fā)。一方面，大腦需要一段時(shí)間才能緩過勁來，“消化”壓力需要時(shí)間或者方法。另一方面，“我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)的分子和相關(guān)受體有潛力成為干預(yù)抑郁的靶點(diǎn)，比如在面臨壓力時(shí)利用去甲腎上腺素受體的藥物去阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，也許可以預(yù)防抑郁，”胡海嵐教授指出，“這些結(jié)果為預(yù)防抑郁、優(yōu)化臨床用藥策略提供了新的啟發(fā)。”
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機(jī)融合前沿科學(xué)中心/腦機(jī)智能全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/南湖實(shí)驗(yàn)室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生辛倩倩、王俊盈為共同第一作者。北京大學(xué)李毓龍教授、馮杰思博士和武照伐博士提供了NE探針。此外馬歡教授、李曉明教授、本科生鄭錦坤、博士后檀毅、博士生賈曉寧、博士后倪哲一、本科生徐子杰也在其中做出了重要貢獻(xiàn)。
參考資料：
[1] Qianqian Xin et al., Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.010
[2] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) DOI: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature25509
[3] Yiyan Dong et al., Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.004
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