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罕見病種類超過7000種，其中70%都有神經(jīng)發(fā)育障礙表型，提示大腦神經(jīng)發(fā)育調(diào)控的重要性和復(fù)雜性。染色質(zhì)重塑因子CHD7的雜合變異導(dǎo)致以CHARGE綜合征為主的多種發(fā)育性疾病，累及大腦、眼、耳、心臟和性腺等多個器官，其發(fā)病率可達1:10000，屬于相對多發(fā)的罕見病。雖然既往研究發(fā)現(xiàn)CHD7在腦內(nèi)成體神經(jīng)生成，小腦發(fā)育和少突膠質(zhì)細胞分化等神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用，但CHD7變異患者中常見的大腦結(jié)構(gòu)畸形比如嗅球嚴重發(fā)育不全和小頭癥等尚未在動物模型中得到準確模擬。因此至今不清楚CHD7在大腦神經(jīng)發(fā)育過程中的關(guān)鍵工作窗口，正因為機理不清，和其他95%的罕見病一樣，目前沒有針對CHD7變異疾病有效的治療藥物。

近日，來自復(fù)旦大學(xué)的豐偉軍和藍斐團隊合作在Molecular Psychiatry雜志上在線發(fā)表題為Mutation of CHD7 impairs the output of neuroepithelium transition that is reversed by the inhibition of EZH2的文章，報道了CHARGE綜合征致病因子染色質(zhì)重塑蛋白CHD7在神經(jīng)上皮細胞里的關(guān)鍵功能和機制，以及組蛋白甲基化酶EZH2抑制劑對變異表型的修復(fù)作用。

建立合適的疾病模型

本研究首先利用一系列基因修飾小鼠模型發(fā)現(xiàn)只有在大腦神經(jīng)發(fā)育過程中最早出現(xiàn)的神經(jīng)上皮細胞里特異敲除Chd7（Sox1-cKO）才能夠準確模擬CHD7變異患者的大腦畸形，比如嗅球嚴重發(fā)育不全和小頭癥。進一步研究團隊利用攜帶CHD7嵌合突變的人類腦器官模型發(fā)現(xiàn)攜帶CHD7變異（無論是純合還是雜合變異）的神經(jīng)上皮細胞增殖能力較野生型細胞降低。這些結(jié)果顯示CHD7在大腦神經(jīng)發(fā)育過程中關(guān)鍵工作窗口是在神經(jīng)上皮階段。

發(fā)現(xiàn)疾病模型里表觀調(diào)控的異常

研究團隊在小鼠和人類腦模型里完成的表觀多組學(xué)研究結(jié)果顯示CHD7缺失能夠?qū)е乱种菩越M蛋白標記H3K27me3和激活性組蛋白標記H3K4me3在神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子編碼區(qū)域的沉積水平增加或降低，以及染色質(zhì)可及性的下降，從而導(dǎo)致PAX6等基因表達降低。蛋白互作實驗顯示CHD7能夠結(jié)合組蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX/KDM6A以及H3K4甲基化酶復(fù)合物的共同亞基WDR5，提示CHD7直接調(diào)控這兩類組蛋白甲基化修飾。

發(fā)現(xiàn)EZH2抑制劑的干預(yù)作用

基于上述分子機理，研究團隊利用人大腦類器官模型，以PAX6表達作為篩選表型，測試了多種表觀因子抑制劑對表型的修復(fù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化酶EZH2抑制劑GSK126和EPZ-6438處理能夠回補CHD7變異類腦里PAX6的表達以及神經(jīng)上皮細胞的增殖缺陷。重要的是在神經(jīng)上皮階段對小鼠胚胎進行GSK126處理能夠改善突變小鼠的神經(jīng)發(fā)育表型，包括嗅球發(fā)育不全和大腦中線組織缺失等。

綜上所述，本研究不僅揭示了CHD7在大腦神經(jīng)發(fā)育過程中的關(guān)鍵作用窗口和作用機制，還發(fā)現(xiàn)EZH2抑制劑在CHD7變異導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病里的治療應(yīng)用前景。

復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的黃竹溪博士、何晨曦博士和王廣福博士研究生是本文的共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院的豐偉軍青年研究員和生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬中山醫(yī)院的藍斐研究員為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-025-02990-6

制版人：十一

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