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第39輪長征疑難腫瘤MTB

撰文 | 長征MTB團隊

近日，第39輪長征疑難腫瘤分子腫瘤專家委員會（Molecular Tumor Board，MTB）在長征醫(yī)院如期舉行。MTB是一種多學科協(xié)作的模式，整合多樣化的患者信息，從分子層面討論晚期腫瘤患者的治療問題。MTB以研討疑難腫瘤患者最佳治療方案為特色，以提高疑難腫瘤患者治療遠期效果、為患者贏得生存獲益為目標。

本期MTB討論帶來一例病例解析，聚焦于伴IDH1、EGFR G719X等多基因突變的肝內(nèi)膽管癌晚期后線治療選擇。

病史簡介

患者女，63歲。

2017-04-27：AFP輕度升高為17.83ug/L，B超提示右肝占位，上腹部增強MRI示右肝癌，大小7*5.5cm。

2017-05-02：CT示肝右后葉塊狀型肝癌，大小7.5*5.4cm，膽囊結石。

2017-05-05：行右肝腫瘤切除+部分膈肌切除+膽囊切除。病理提示：腫癌組織排列呈腺管狀，管腔內(nèi)含有黏液及壞死組織，癌細胞立方或柱狀，核圓形或卵圓形，核大深染，異型明顯，纖維間質(zhì)豐富，可見片狀，凝固性壞死，浸潤性生長，周圍有纖維結締組織及平滑肌組織包繞，余肝未見假小葉，Masson染色+，AB染色+，網(wǎng)染-。免疫病理：Hep-1（-）, HbsAg（+）, CD34-, CK19+, CK7+, CD10-, OPN-, SAA-, GS-, EpCAM+, L-FABP-, β-catenin-。診斷肝內(nèi)膽管?；颊唛L期服用中藥（具體不詳），定期復查，AFP無明顯異常。

2020-08：CT提示雙肺上葉結節(jié)，較前增大，考慮惡性可能。

2020-08-20：于醫(yī)院行肺穿刺，病理見惡性腫瘤細胞。

2020-08-26：行左肺上葉結節(jié)微波消融。

2020-09-15：行右肺上葉結節(jié)微波消融。

2021-07-26：再次行肺病灶射頻消融治療，后繼續(xù)中藥治療。

2022-06：復查AFP較前明顯升高，考慮疾病進展，予侖伐替尼+特瑞普利抗腫瘤治療，復查腫瘤指標恢復正常。

2024-02：病情穩(wěn)定，予暫停侖伐替尼+特瑞普利。

2024-08：出現(xiàn)胸悶氣促，行穿刺引流左側胸腔積液，胸水送檢見異形細胞，考慮惡性，繼續(xù)輔以侖伐替尼+特瑞普利。

2024-12：出現(xiàn)左側眼險下垂，左上肢疼病麻木。

2025年2月7日PET-CT：

基因檢測結果：

問題討論

1. 患者檢出可用藥 IDH1 R132C突變，可考慮哪些治療方案？

2. 患者檢出EGFR G719D突變，是否可指導治療方案選擇？

3. 9p21 缺失的探索性分析。

4. 治療史回顧，增藥方案可行性評估。

分子生物學分析（宗慶蘭、高寧博士）

一、患者檢出可用藥 IDH1 R132C突變，可考慮哪些治療方案？

IDH1基因編碼蛋白屬于異檸檬酸脫氫酶（IDH）家族成員（包括IDH1/2/3），IDH1定位于細胞質(zhì)，IDH2/3定位于線粒體。ADP激活3種IDH酶，以NAD+/NADP+為輔助因子，催化異檸檬酸生成α-酮戊二酸（α-KG/2-OG）。IDH參與三羧酸循環(huán)等細胞重要代謝過程，DNA/RNA去甲基化修飾酶（TET家族雙加氧酶等）和組蛋白去甲基化酶（JMJD家族蛋白等）都需要α-KG作為輔酶，作為α-KG提供者的IDH是表觀遺傳調(diào)控的重要參與者[1]。

圖1. IDH1蛋白作用機制圖[1]

IDH突變主要涉及IDH1/2突變。其中IDH1基因突變以R132位點的獲得性功能突變?yōu)橹?，其他位點突變罕見。R132位點突變，會破壞線粒體中產(chǎn)生的α-KG，導致癌代謝物2-羥基戊二酸鹽（2HG）蓄積，干擾TET2及組蛋白去甲基酶活性，導致DNA或組蛋白過度甲基化，促進腫瘤生成[2]。

目前，在肝內(nèi)膽管癌中，IDH1突變患者在二線及以后考慮艾伏尼布治療已經(jīng)納入了中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南，這主要基于ClarIDHy研究的數(shù)據(jù)結果：這項多中心/隨機/雙盲/安慰劑對照的III期試驗于6個國家的49家醫(yī)院進行，187名IDH1突變經(jīng)治膽管癌患者被納入研究。以2:1隨機分配接受艾伏尼布或安慰劑治療，安慰劑組疾病進展后允許交叉至艾組。艾伏尼布組的中位總生存期（mOS）為10.3個月（95% CI：7.8-12.4個月），校正交叉治療后，安慰劑組的mOS為5.1個月（3.8-7.6個月），HR=0.49（0.34-0.70），艾伏尼布單藥組較安慰劑組mOS顯著延長2倍以上，降低51%死亡風險；艾伏尼布疾病控制率（DCR）為53%，安慰劑組僅28%，艾伏尼布中位無進展生存期（mPFS）改善近1倍（2.7 vs. 1.4個月，HR=0.37，P<0.0001）[3]。

圖2. ClarIDHy研究的療效數(shù)據(jù)[3]

一些小樣本研究也對艾伏尼布的療效作了評估。一項真實世界研究，納入二/三線接受艾伏尼布治療的8例局晚期或轉移性IDH1突變膽管癌（CCA）患者。中位隨訪9.4個月后，艾伏尼布治療開始后的mPFS為4.4個月（95%CI: 3.3-5.8），而mOS未達到。DCR率為62.5%，部分緩解2例（25%）；12.5%的患者發(fā)生不良事件，但未發(fā)生3級或更高級別的不良事件[4]。一項回顧性研究中，接受艾伏尼布二線治療的IDH1突變BTC患者（n=28）的mPFS顯著優(yōu)于含5-FU化療（n=24）（4.6個月vs2.6個月，P=0.032）[5]。目前，IIIb期ProvIDHe研究正在開展中，對艾伏尼布在真實世界中的安全性和有效性展開進一步的探索。

IDH1突變CCA為免疫抑制型冷腫瘤，往往對免疫治療反應較差。然而近年來研究顯示，艾伏尼布可通過抑制2-HG，增加CD8+T細胞的浸潤，誘導腫瘤免疫相互作用和干擾素途徑激活，進而使冷腫瘤轉為熱腫瘤[6]。這提示艾伏尼布聯(lián)合免疫可能具有協(xié)同治療膽管癌的潛力。細胞實驗中，艾伏尼布聯(lián)合抗CTLA4單抗可明顯誘導腫瘤細胞死亡，并能持續(xù)引起腫瘤的特異性T細胞反應[7]。

圖3. 艾伏尼布聯(lián)合抗CTLA4單抗可明顯誘導腫瘤細胞死亡[7]

一例Case作了類似的嘗試，這位患者自2022年3月起，予以術后特瑞普利單抗聯(lián)合多納非尼治療一個周期，后特瑞普利單抗單藥維持治療；2022年9月，由于腫瘤標記物持續(xù)升高，接受特瑞普利單抗聯(lián)合GEMOX治療；2022年11月，行基因檢測檢出IDH1突變，患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合艾伏尼布治療，腫瘤標記物持續(xù)下降；2023年2月，CT示：原右肝頂部多發(fā)病變較前縮小，顯示不清。肝門區(qū)增大淋巴結。門靜脈左支顯影欠佳，較前相仿。肝內(nèi)膽管輕度擴張積氣。未見明顯腫瘤復發(fā)。直至2023年4月，患者情況良好，未見不適[8]。目前，艾伏尼布聯(lián)合免疫的研究也正在開展中，納入更多人群的研究數(shù)據(jù)值得持續(xù)關注。

圖4. 接受特瑞普利單抗聯(lián)合艾伏尼布治療前后的CT和腫標變化[8]

國產(chǎn)IDH1突變抑制劑也在不斷發(fā)力，2024歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）公布了TQB3454治療IDH1突變晚期CCA的劑量遞增和擴展的研究數(shù)據(jù)。共招募了36例晚期既往經(jīng)治IDH1突變CCA患者接受TQB3454治療。截至2024年2月20日，沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性。30例（83.3%）患者出現(xiàn)TRAEs，其中10例（27.8%）為G3級，無G4-5級。33例可評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為9.1%（95%CI：1.9~24.3），DCR率為66.7%（95%CI：48.2~82.0）。mPFS為4.7個月（95%CI：1.0~8.0），mOS為16.1個月（95%CI：10.1~22.1）[9]?；诹裂鄣臄?shù)據(jù)結果，其III期研究也即將開展。

二、患者檢出EGFR G719D突變，是否可指導治療方案選擇？

在非小細胞肺癌中，G719X是EGFR敏感突變外最常見的EGFR突變，占所有EGFR突變的3%。而在肝內(nèi)膽管癌中，EGFR突變率約為15%（6/40），EGFR突變會導致MAPKs和AKT磷酸化增加[10]。此外，EGFR在ICC腫瘤中過表達的陽性比例為27.4%（29/106），與晚期/惡性度高/伴隨腫瘤轉移及預后差相關。在轉移性ICC中還發(fā)現(xiàn)了編碼EGFR途徑直接負調(diào)節(jié)的ERBB受體反饋抑制因子1(ERFFI1)基因的功能缺失突變的存在，這可能也與ICC中EGFR較高的表達水平相關[11]。

圖5. ICC中EGFR突變檢出情況[10]

在肺癌中，EGFR G719X突變可優(yōu)先考慮阿法替尼和奧希替尼等治療，但在其他癌種中，治療報道則非常匱乏。一例伴肺轉移和腹膜后淋巴結轉移的IV期肝細胞癌患者，經(jīng)NGS檢測顯示具有“敏感”突變EGFR 19號外顯子缺失。肺部穿刺物免疫組化顯示MLH1（-），PMS2（-），MSH2（+），MSH6（+）?；颊呖诜翘婺嶂委?個月后，胸腹部CT顯示肝臟腫塊以及腹膜后淋巴結和肺轉移灶擴大；后使用卡瑞利珠單抗作為二線治療方案。2個周期的治療后，CT 掃描顯示與基線相比，肝臟腫塊、腹膜后淋巴結、肺轉移灶顯著縮小。至最新隨訪時間，患者總生存時間已超過21個月[12]?；颊唠m接受靶向治療療效不佳，但不排除被dMMR所影響，針對EGFR的靶向治療在肺癌外是否有效還需要結合更多臨床反饋加以評估。

此外，部分研究評估了EGFR表達陽性對EGFR-TKI聯(lián)合化療治療的膽管癌患者生存結局的影響。一研究對接受吉西他濱/順鉑常規(guī)化療的晚期CCA患者加用阿法替尼持續(xù)口服。采用2個階梯劑量遞增法確定口服阿法替尼的最大耐受劑量（MTD）。共納入9例患者[幾乎都EGFR過表達（7/8），無外顯子18、19和21突變]，5名患者疾變穩(wěn)定（SD），mOS和mPFS分別為7.7個月和6.0個月，阿法替尼與吉西他濱/順鉑聯(lián)合用于晚期膽管癌患者時未能顯示出生存獲益[13]。

另一項隨機III期試驗納入268例轉移性BTC患者1：1隨機分組，一線接受治療單獨化療（吉西他濱和奧沙利鉑）或化療+厄洛替尼治療。化療組和化療+厄洛替尼組mPFS分別為4.2個月（95%CI: 2.7-5.7個月）和5.8個月（4.6-7.0個月）（p=0.087）。化療+厄洛替尼組的ORR明顯高于化療組(30% vs 16%；p=0.005），但兩組mOS相同（9.5個月）?；?厄洛替尼組的133例患者中，28例進行了EGFR檢測，有12例（43%）EGFR過表達（2+-3+）。12例患者中，1例部分緩解（PR），7例SD，3例疾變進展（PD），1例不可評估[14]。研究結果提示EGFR過表達作為EGFR-TKI的biomaker效果有限。

CAR-T療法在膽管癌中也有所應用。一研究納入EGFR陽性（>50%）晚期不可切除、復發(fā)/轉移BTC患者。采用白蛋白結合型紫杉醇（100-250 mg/m2）和環(huán)磷酰胺（15-35 mg/kg）預處理后，以劑量遞增的方式輸注高表達的CAR-T-EGFR細胞。共19例患者（膽管癌14例，膽囊癌5例）接受了1-3個周期的CAR-T-EGFR細胞輸注，3例患者出現(xiàn)≥3級急性發(fā)熱/寒戰(zhàn)。17例可評價的患者中，1例完全緩解（CR），10例SD。從第1個療程開始，mPFS為4個月（2.5-22個月）。試驗中實現(xiàn)完全緩解的膽管癌患者，在接受CAR-T細胞治療后原發(fā)腫瘤病變和腹膜后淋巴結轉移消失，已持續(xù)緩解超22個月[15]。

三、9p21 缺失的探索性分析

9p21缺失是癌癥中最常見的散發(fā)性純合/雜合缺失之一，包括MTAP、CDKN2A和CDKN2B，與腫瘤惡化以及免疫療法耐藥性相關。而我們回顧患者的9P21缺失，實為雜合缺失，既往研究提示，MTAP和CDKN2A的雜合性缺失vs純合性缺失在實體瘤中的占比分別為27.8% vs 9.3%、24.6% vs 13.5%，雜合性缺失比例更高。此外，RNA水平的分析發(fā)現(xiàn)，雜合性的MTAP和CDKN2A缺失并未對MTAP和CDKN2A整體基因表達水平產(chǎn)生明顯的影響。僅在純合性MTAP和CDKN2A缺失的腫瘤中，其表達水平顯著下降[16]。研究提示雜合性和純合性缺失在治療上可能存在療效差異，目前對于9p21的研究也主要集中在純合性缺失上。

圖6. 患者的9p21缺失；實體瘤中雜合性和純合性9p21缺失的差異[16]

一例68歲的轉移性ICC伴CDKN2A/B純合缺失患者，經(jīng)一線治療后，患者獲得PR，且無明顯副作用。截至最新隨訪時間，PFS已達20個月[17]。

此外，9p21的一個研究熱點是MTAP缺失所參與的合成致死效應。MTAP純合缺失發(fā)生于15.3% (785/4352) 的IHCC中[18]。MTAP所參與的代謝通路中，蛋白精氨酸甲基轉移酶5（PRMT5）利用通用型甲基供體S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向參與多種重要功能的靶蛋白添加對稱二甲基精氨酸（SDMA）翻譯后修飾，其主要參與的細胞功能包括RNA剪接、轉錄和翻譯。MTAP的損失導致5′-甲硫腺苷（MTA）的積累，MTA本身通過競爭SAM結合袋，成為PRMT5的強效和選擇性內(nèi)源性抑制劑。因此，缺乏MTAP功能的細胞PRMT5的甲基化能力降低，對進一步的PRMT5耗竭敏感，導致細胞生長抑制[17]。

圖7. MTAP所參與的合成致死效應[17]

目前，MTAP缺失合成致死相關新藥開發(fā)集中于PMRT5抑制劑和MAT2A抑制劑。AMG 193 是一種首創(chuàng)的新型MTA協(xié)同PRMT5抑制劑，近期發(fā)布了其單藥首次人體試驗劑量探索結果。有效劑量水平下（n= 42，MTAP-loss）的ORR為21.4% （95%CI：10.3%-36.8%），疾病控制率為54.8%（95% CI：38.7%-70.2%)。報告的最長緩解持續(xù)時間（DoR）為腎細胞癌患者的12.9個月和卵巢含睪丸細胞瘤患者的11.0 個月。數(shù)據(jù)截止時，反應仍在持續(xù)，9 名反應者中有 5 名仍在接受治療。AMG 193表現(xiàn)出良好的安全性，且無臨床顯著的骨髓抑制[19]。PRMT5抑制劑MRTX1719 同樣已在MTAP純合缺失的實體瘤患者中進行了評估，起始劑量為50mg，隨后 100%增加劑量至100、200、400和800 mg。MRTX1719 耐受性良好，在高達400毫克qd的劑量水平下未觀察到劑量限制性毒性。18名接受劑量遞增治療且療效可評估的患者中，6名患者獲得PR[20]。

四、治療史回顧，增藥方案可行性評估

回顧患者的治療史，侖伐替尼+特瑞普利單抗為主要治療方案，治療整體持續(xù)時間從2022-06到2024.12，長達2年+，在膽管癌中為非常可觀的療效數(shù)據(jù)。據(jù)此，我們對患者的基因檢測結果是否與患者的臨床獲益具有相關性作了檢索。

2024 ESMO上的一篇摘要回顧性分析了侖伐替尼二線及以上治療IDH1突變CCA患者的療效。血供豐富定義為TLCER > 1和邊緣強化（lDH1突變誘導血管生成通路激活，通常與富血管成像特征相關）。共納入41例患者，其中15例為富血供/IDH-1突變患者（IDH1突變7例），26例為乏血供/無lDH-1突變患者。富血供/IDH-1突變患者的mOS（10.3 vs 4.7個月，P=0.015）和mPFS（7.1 vs 3.5個月，P=0.004）均顯著更長，ORR顯著更高（42.9% vs 15.4%，P=0.029）[21]。

另一項真實世界回顧性研究直接評估了侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗作為晚期經(jīng)治ICC治療的有效性和安全性，共納入78例晚期ICC患者。中位OS和PFS分別為11.3個月（95%CI: 9.5-13.1）和5.4（95%CI: 3.8-7.0）個月。ORR為19.2%，DCR為75.6%。基因水平的探索性分析發(fā)現(xiàn)，IDH1突變與ORR顯著增加相關（60.0% vs 8.9%，P=0.016）。與野生型患者相比，IDH1突變患者有生存延長的趨勢（PFS：9.2個月vs 5.0個月，P=0.15；OS：13.9個月vs 11.3個月，P=0.29），但差異無統(tǒng)計學意義。近一半的PR患者有IDH1突變，而SD患者通常表現(xiàn)出TP53、ARID1A、BAP1和FGFR2的突變[22]。

圖8. 侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期經(jīng)治ICC的OS和PFS與IDH1突變的相關性[22]

轉觀指南，化療是膽道腫瘤的重要治療方案，考慮到患者既往治療未使用過化療且靶免方案療效不錯，靶免+化或是可行路徑，有研究對于加藥與否的療效給出了可參考的數(shù)據(jù)。對于雙藥聯(lián)合：侖伐替尼聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療晚期肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）的Ⅱ期研究中，中位隨訪時間6.9個月，31例患者的ORR為32.3%，DCR為74.2%[23]；對于四藥三聯(lián)：特瑞普利單抗、侖伐替尼和吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）一線治療晚期ICC的II期研究中，中位隨訪時間為23.5個月。30名ICC患者中，ORR為80%，23名患者PR，1例CR。中位OS、PFS和DoR分別為22.5、10.2和11.0個月。DCR為93.3%[24]。從數(shù)據(jù)來看，四藥三聯(lián)展示出更為優(yōu)越的臨床獲益數(shù)據(jù)。

此外，另一項回顧性研究還觀察了放療聯(lián)合侖伐替尼、anti-PD-1抗體和GEMOX在不可切除的ICC中的療效和安全性。最終納入41例ICC患者，為減少放療介入時機對療效評估的影響，僅對初診接受三聯(lián)療法且在化療結束后針對殘存病灶進行放療的13例患者進行了療效評估。放療結束后3個月，7例患者的靶病灶評估為CR，5例為SD，1例為PD，ORR為53.8%（7/13）；DCR達92.3%（12/13）。中位PFS為19個月（95% CI：11.5~26.4），中位OS未達到。預后數(shù)據(jù)提示41例患者的中位PFS為11個月（95% CI：9.2~12.8），中位OS為35個月（95% CI：17.0~52.0) ?？側巳?年總生存率為81.3%（95% CI：68.8~93.8），2年總生存率為53.5%（95% CI：36.4~70.6）[25]。

臨床團隊分析、方案選擇與生信專家觀點

王湛教授：

患者剛到院時，腫瘤負荷很大，基因檢測結果還沒有出來，擔心維持原靶免方案會損傷后線治療方案選擇的機會，又考慮到既往沒有接受過化療，因此在靶免的基礎上加上了吉西他濱聯(lián)合順鉑的化療方案，靶免選擇的安羅替尼和雙免的艾托單抗。目前患者的二線治療的第二個療程剛剛結束，暫時沒有進行療效評估，但癥狀已經(jīng)得到了明顯緩解。

王晶博士：

第一是患者檢出IDH1突變。參考指南其實可以考慮IDH1抑制劑艾伏尼布，患者會相對更容易接受其作為靶向藥對患者整體的治療結局的影響。但這個藥目前價格高昂，因此要看患者的經(jīng)濟實力。

第二比引人關注的是特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐和化療的數(shù)據(jù)結果。兩個研究雖然是單臂，但是前后對比，四藥聯(lián)合其實效果較好。并且患者已經(jīng)用過雙藥，因此四藥方案、聯(lián)合抗血管等也可以作為一種選擇。

其他臨床專家觀點討論與總結

焦曉棟教授：

通過MTB也接收到了一些不一樣的點，比如IDH1，既往我們也常碰到IDH1突變，但比較有意思的是它還具有富血供等特點。此外像PMRT5這個基因，既往我們在基因檢測報告中也經(jīng)常看到，但并不認為是一個可用藥靶點。如今看，其實它可作為合成致死的成藥靶點，在一些新藥臨床研究中已經(jīng)嶄露頭角。那么之后我們再遇到相應的這些基因變異，會施以更高的關注度。

在治療方面，首先是針對EGFR G719X突變，肺癌中是可以選擇靶向，而在肺癌之外，大概是兩年前，也是在MTB的討論中，兩例胰腺癌肺轉移患者檢出經(jīng)典的EGFR 19號外顯子缺失，使用了單純的EGFR-TKI后是有效的。因此我認為針對這樣一個EGFR G719X突變的膽管癌患者，EGFR有希望成為一個可用藥靶點。但同時還要考慮到患者的腫瘤負荷較大，目前的聯(lián)用策略是合理的；此外，患者還合并了IDH1突變，單藥EGFR-TKI是否可行也需要打個問號。目前IDH1價格較為昂貴，同時其又具有富血供的特點，那么EGFR-TKI聯(lián)合抗血管藥物比如安羅替尼或可考慮作為化療不耐受、免疫不良反應的后線治療方案。

其次是患者的9p21缺失，包括CDKN2A/B 和MTAP。CDKN2A/B的缺失在報告中很常見，PPT中顯示一例CDKN2A/B純合缺失的患者接受哌柏西利治療有效；既往我們的一例鼻咽癌患者檢出CDK4/6擴增后采用哌柏西利治療后也有效且效果很好。但更多的情況是使用哌柏西利后療效并不佳，臨床中有成功的經(jīng)驗，但更多的是失敗的經(jīng)驗。藥物的應用具有怎樣的偏向性，在基因水平上的變化可以怎樣更好的指導哌柏西利的治療是未來想進一步關注的。

柳珂教授：

膽管癌以及腎臟類疾病中，IDH1突變我們常能見到。膽管癌中，IDH1突變的比例大概是10%左右。盡管指南中會給出艾伏尼布等推薦，但既往我們檢索過相關的數(shù)據(jù)，艾伏尼布在后線治療中雖然對PFS和OS有一定延長，但整體的ORR只有2%左右，也就意味著它是一種以穩(wěn)定為主，而不是一種以縮瘤為主的藥物。目前在膽管癌的一線治療中我們結合中山醫(yī)院的研究基本上是選擇化靶免的方案，經(jīng)過實踐后療效較好。

針對這個患者的治療，在進展后結合指南我們既往可能會優(yōu)先考慮艾伏尼布。通過今天的MTB，得知通過這樣一個靶點突變的治療可以將膽管癌從免疫冷腫瘤逆轉為免疫熱腫瘤，所以后面如果考慮艾伏尼布治療，或許可以考慮聯(lián)合免疫。再者IDH1突變伴富血供的特征，那么艾伏尼布聯(lián)合免疫再聯(lián)合抗血管藥物也是我所考慮的一種方向。其次是艾伏尼布可及性的問題，正大天晴的這個IDH1新藥，從數(shù)據(jù)上來說，它的ORR為9%左右，比艾伏尼布更優(yōu)。因此如果患者后線沒有尋求到更多治療方案，臨床入組可能是一個方向。

凌妍教授：

對于患者現(xiàn)在王教授給予的治療，我覺得是比較合適的。膽管癌一線中化療肯定還是首選?，F(xiàn)在臨床上使用比較多的也是中山醫(yī)院四藥聯(lián)合的方案。如果考慮到下一步進展以后選擇什么方案，IDH1是一個靶點，也有相應的靶向藥物。但首先是可及性，還有就是價格問題。如果能用，IDH 1值得一試。經(jīng)過MTB，我們發(fā)現(xiàn)IDH1不僅是一個靶點，還可以提供富血供的腫瘤微環(huán)境，所以后線中侖伐替尼以及抗血管和免疫是可以保留的，但還需要考慮如何聯(lián)合。

另一個點是EGFR G719突變，根據(jù)籃子理論，這是一個可以考慮的靶點，但在膽管癌中單用還缺乏證據(jù)，既沒有看到案例，也沒有一些較好的證據(jù)報告。所以后線或可嘗試聯(lián)合抗血管+免疫+EGFR-TKI。參考肝癌中的研究，侖伐替尼聯(lián)合吉非替尼可以提高侖伐替尼的療效，因此可以作為后期的一個嘗試。

臧遠勝教授總結：

王教授目前所采取的雙化療+安羅替尼+免疫的治療方式我也是贊成的，中山醫(yī)院團隊所做的侖伐聯(lián)合GEMOX聯(lián)合PD-L1方案效果非常好，在此基礎上進行改良調(diào)整也是我們臨床團隊需要做的事情。

第一是多靶點激酶抑制劑的選擇，不論是單藥ORR的數(shù)值，還是我們臨床上的感受，都支持我們考慮安羅替尼聯(lián)合免疫能夠發(fā)揮一個良好的抗腫瘤作用。第二是雙免在很多腫瘤微環(huán)境不那么友好的腫瘤中都顯示出很好的療效。例如胃癌中，多數(shù)化免聯(lián)合方案只有在CPS≥5的人群中才是IA級推薦。也就是說免疫抑制性較高、免疫環(huán)境較差的腫瘤，例如非肺，非腎，非黑色素瘤的腫瘤中，免疫單藥可能很難使用，但是雙免可能能達到更好的效果。因此我們也可以嘗試在一部分膽管癌患者中施用安羅替尼+雙免，與中山醫(yī)院的研究作對比，評估是否能佐證上述思考。

第二是當有兩強、三強或者多強相爭的時候，很難針對一個靶點就可以達到整體治療的有效性。對于這個病人，他具有EGFR、IDG1、MTAP等多個基因的突變。因此如果考慮靶向治療，針對各個靶點的聯(lián)合療法是首選。同時我們還可以關注PD后進展的病灶再做一次基因檢測，看哪些驅(qū)動基因的豐度發(fā)生了波動，評估不同靶向藥之間是否能產(chǎn)生協(xié)同作用。

第三是怎么抑制。首先是艾伏尼布，目前價格昂貴，其次是EGFR抑制劑的考慮。EGFR突變可以分為四大類，一類是EGFR敏感突變，包括19號外顯子缺失，L858R，二類是EGFR T790M突變，三類是EGFR 20ins，四類是PACC突變，G719X等也屬于PACC突變范疇。歐美市場中，阿法替尼是主要獲批于G719等少見突變的靶向藥物。而在國內(nèi)，像伏美替尼等藥物，針對PACC突變，作了系統(tǒng)性的藥物療效研究：在160mg劑量下，ORR能達到47.8%，240mg劑量下，能達到81.8%。

因此結合患者的情況，對于進展后的方案，我會結合患者的意愿考慮靶向聯(lián)用，如果不能聯(lián)用則先伏美等單藥，并檢測其他突變的豐度變化，如果豐度不下降，則考慮再加靶向藥。

以后的籃子研究，一定是聯(lián)合用藥的籃子研究。這樣的病例是臨床思路的起點，而MTB則是好的思路的來源。

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