4月21日，天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院研究團隊在《Cell Proliferation》期刊上發(fā)表了題為“Glutaminase-1 Mediated Glutaminolysis to Glutathione Synthesis Maintains Redox Homeostasis and Modulates Ferroptosis Sensitivity in Cancer Cells”的研究論文。本研究揭示了谷氨酰胺酶-1（GLS1）催化的谷氨酰胺代謝在腫瘤細胞中的關(guān)鍵功能。研究人員通過代謝質(zhì)譜、代謝組學和同位素示蹤技術(shù)證實，在腫瘤細胞中，GLS1催化產(chǎn)生的谷氨酸主要用于合成谷胱甘肽（GSH）以維持氧化還原平衡，而非進入三羧酸（TCA）循環(huán)或參與核苷酸合成。同時發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中GPX4與GPX1具有互補作用以抵御氧化應(yīng)激。藥理學抑制GLS1與GPX4可以協(xié)同抑制腫瘤生長；而以GPX4和GPX1為雙重靶點同樣展現(xiàn)出良好的抗癌潛力。本研究揭示了腫瘤細胞中異常谷氨酰胺代謝的新機制，為GLS1抑制劑的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，也為開發(fā)組合療法打開了新的研究視角。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.70036
研究背景
01
癌癥作為全球主要死亡原因之一，其代謝異常被認為是重要特征之一。盡管糖代謝異常（如Warburg效應(yīng)）早已廣為關(guān)注，但近年來谷氨酰胺代謝的重要性也逐漸被認識。由于GLS活性在癌癥中常常增強，GLS成為了極具吸引力的代謝靶點。哺乳動物細胞中表達兩種類型的GLS：GLS1（腎臟型）和GLS2（肝臟型），其中GLS1常在癌癥中上調(diào)，GLS2則下調(diào)。GLS1的mRNA通過可變剪接可形成兩種異構(gòu)體：GAC和KGA。特異性GLS1抑制劑CB-839目前正在針對多種癌癥進行單藥或聯(lián)合治療的臨床試驗，但其單藥療效未達預(yù)期。因此，深入了解GLS1在癌癥中介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝命運，對于優(yōu)化治療效果、開發(fā)新的聯(lián)合策略具有重要意義。
GLS1催化的谷氨酰胺的代謝命運是生成GSH維持氧化還原平衡，靶向這一通路能夠協(xié)同抑制腫瘤生長
02
本研究通過CRISPR/Cas9技術(shù)敲除GLS1基因，發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤細胞系中，GLS1缺失均導(dǎo)致細胞增殖顯著受阻。補充谷氨酸或同時補充GLS1的兩種剪接變體（GAC和KGA）能夠完全恢復(fù)細胞增殖能力。進一步通過代謝物回補實驗、代謝質(zhì)譜、代謝組學及同位素示蹤分析表明，在腫瘤細胞中，GLS1催化產(chǎn)生的谷氨酸主要用于GSH合成，而非進入TCA循環(huán)或用于核苷酸合成。GSH作為細胞內(nèi)主要抗氧化劑，能夠清除活性氧（ROS），保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷。研究表明GLS1敲除導(dǎo)致GSH含量下降、ROS水平升高、NADPH/NADP+比值降低，提示細胞出現(xiàn)氧化還原失衡。同時，GLS1缺失還促進了谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）蛋白的降解，而GPX1的上調(diào)則反映出細胞存在氧化應(yīng)激的代償機制。
更為重要的是，針對臨床上GLS1抑制劑單藥療效受限的問題，本研究發(fā)現(xiàn)GLS1抑制劑與GPX4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同抑制腫瘤生長的效果。此外，同時抑制GPX4和GPX1也能進一步破壞腫瘤細胞的氧化還原平衡，增強抗腫瘤活性。這表明，通過干預(yù)GSH合成與鐵死亡調(diào)控軸，可以設(shè)計出更有效的聯(lián)合抗癌策略，以克服腫瘤細胞的代謝代償機制。
結(jié)論
03
本研究闡明了GLS1通過驅(qū)動谷氨酰胺分解合成GSH，維持腫瘤細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)并抵抗鐵死亡的分子機制。聯(lián)合靶向GLS1與GPX4/GPX1可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，基于此提出的“代謝-鐵死亡軸”調(diào)控模型為開發(fā)新型抗癌療法提供了理論框架。
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cpr.70036
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