增強子RNA（eRNA）是轉(zhuǎn)錄自增強子區(qū)域的非編碼RNA【1】，它們在基因表達調(diào)控中扮演著至關(guān)重要的角色。eRNA具有較高的組織和細胞特異性【2】，且與腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的浸潤密切相關(guān)【3】。同時，eRNAs與多種抗癌藥物的敏感性存在聯(lián)系【4】。系統(tǒng)地研究eRNAs在癌癥免疫治療中的功能，對于在大規(guī)模癌癥患者中篩選聯(lián)合治療藥物具有重要意義。
近日，復(fù)旦大學(xué)的張朝團隊與合作者在Cancer Research上發(fā)表了題為Characterization of an Enhancer RNA Signature Reveals Treatment Strategies for Improving Immunotherapy Efficacy in Cancer的研究，利用增強子RNA（eRNA）在腫瘤免疫微環(huán)境中的特性，建立了eRNA免疫治療預(yù)測分數(shù)eRNA immunotherapy signature (eRIS)，eRIS可以用來表征免疫治療的反應(yīng)率和預(yù)測提高免疫治療反應(yīng)的聯(lián)用藥物，表現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用潛力。
本研究通過綜合分析來自超過10,000個TCGA樣本的eRNA表達數(shù)據(jù)與腫瘤浸潤免疫細胞的豐度，發(fā)現(xiàn)eRNA的表達與免疫細胞類型的分布關(guān)系。研究表明，eRNA通過與腫瘤免疫細胞的相互作用，能夠促進腫瘤免疫反應(yīng)的強化，特別是在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，某些eRNA在免疫細胞中的表達變化可能是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵因素，這為eRNA在免疫治療中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。
在此基礎(chǔ)上，研究團隊提出了eRIS（eRNA免疫治療標志物），這一標志物能夠精準預(yù)測免疫治療的反應(yīng)效果。通過分析免疫治療反應(yīng)率（ORR）與eRIS之間的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，eRIS在多種腫瘤類型中均能夠顯著預(yù)測免疫檢查點阻斷療法的治療效果。高eRIS的患者在接受免疫治療時，對免疫治療反應(yīng)表現(xiàn)出更好的反應(yīng)率。研究結(jié)果表明，eRIS不僅能有效區(qū)分免疫治療響應(yīng)良好的患者與不良反應(yīng)患者，還能為免疫治療方案的個性化制定提供依據(jù)，揭示了eRIS作為免疫治療反應(yīng)工具的巨大應(yīng)用潛力。
為了進一步驗證eRIS在免疫治療中的實際應(yīng)用，研究團隊還探討了eRIS在聯(lián)合治療中的潛力。通過對eRIS與免疫治療藥物的藥物敏感性進行相關(guān)性分析，預(yù)測出一系列潛在能夠提高免疫治療反應(yīng)率的藥物。在低級別膠質(zhì)瘤（LGG）IDH突變型和IDH野生型腫瘤中，研究團隊進一步分析了vorinostat與anti-PD-1聯(lián)合使用的療效。結(jié)果表明，聯(lián)合治療相比單藥組和安慰劑組不僅能夠顯著提高免疫細胞的浸潤，抑制腫瘤生長，還能顯著提高小鼠的生存率。針對免疫細胞豐度變化的分析顯示，聯(lián)合治療組的CD8+T細胞、CD3+細胞、CD45+細胞和IBA1+細胞的豐度均顯著增加，證實了腫瘤微環(huán)境中T細胞和巨噬細胞豐度的增加，驗證了eRIS作為免疫治療反應(yīng)標志物的有效性，特別是在腫瘤微環(huán)境中eRIS能夠準確反映免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中的變化。這一特性為eRIS在臨床中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，為未來免疫治療的個體化精準醫(yī)療提供了新的思路。
復(fù)旦大學(xué)張朝、王宇翔青年研究員，印第安納大學(xué)的韓冷教授，復(fù)旦大學(xué)/上海市第五人民醫(yī)院的劉秀萍教授為共同通訊作者。博士研究生張晨陽和陳艷艷為該論文的共同第一作者。本研究得到了復(fù)旦大學(xué)文波教授和劉赟教授的大力支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2289
制版人：十一
參考文獻
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3.Zhang, Z., et al., Genetic, Pharmacogenomic, and Immune Landscapes of Enhancer RNAs Across Human Cancers.Cancer Res, 2022.82(5): p. 785-790.
4.Zhang, Z., et al., Transcriptional landscape and clinical utility of enhancer RNAs for eRNA-targeted therapy in cancer.Nature Communications,2019.10(1): p. 4562.
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