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罕見(jiàn)癌癥及兒童腫瘤常常由特異性致癌融合基因（oncogenic fusion genes）驅(qū)動(dòng)，這類融合基因會(huì)反復(fù)擾亂細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)并驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生【1-3】。滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma,SS）是非橫紋肌性軟組織肉瘤中最常見(jiàn)的亞型之一，約占所有軟組織肉瘤病例的5-10%，該疾病多發(fā)生在四肢關(guān)節(jié)附近，常向肌肉、骨骼等鄰近組織擴(kuò)散，并最終轉(zhuǎn)移至肺部或淋巴結(jié)【4, 5】。目前該病的治療手段主要依賴手術(shù)、放療和化療，遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，由于療效有限和高轉(zhuǎn)移率，滑膜肉瘤患者五年生存率僅為40-50%【5,6】。在分子層面，滑膜肉瘤是一類具有特征性染色質(zhì)調(diào)控異常的惡性腫瘤，幾乎所有患者均攜帶特有融合基因 SS18::SSX，該融合蛋白可嵌入SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）染色質(zhì)重塑復(fù)合物，替代其中的核心亞基（如SS18本身及SMARCB1），從而造成染色質(zhì)重塑失調(diào)并驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生【7-9】。盡管靶向治療已在多種常見(jiàn)癌癥中取得顯著進(jìn)展，但對(duì)于這類罕見(jiàn)且侵襲性強(qiáng)的癌癥，特異性治療方案仍極為有限，識(shí)別并靶向滑膜肉瘤中的表觀遺傳依賴機(jī)制，有望為臨床帶來(lái)機(jī)制導(dǎo)向的新型治療方案。

2025年4月24日, 由杜克大學(xué)王剛(G Greg Wang) 教授和杜克大學(xué)Ling Cai教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在Science Advances雜志上在線發(fā)表了題為

Pharmacologic degradation of WDR5 suppresses oncogenic activities of SS18::SSX and provides a therapeutic of synovial sarcoma

的研究論文。該論文首次報(bào)道了靶向WDR5的PROTAC降解劑抑制SS18::SSX活性治療滑膜肉瘤的新策略

為了探究滑膜肉瘤發(fā)生機(jī)制中潛在的表觀遺傳依賴，研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中的多種滑膜肉瘤細(xì)胞系的基因依賴性數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)多種滑膜肉瘤細(xì)胞均對(duì)WDR5 （WD repeat containing protein 5）表現(xiàn)出顯著依賴性。作為KMT2/MLL賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心組分之一，WDR5能夠在組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）單、二、三甲基化（H3K4me1/2/3）的催化過(guò)程中發(fā)揮功能，從而對(duì)順式調(diào)控元件如啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的基因活性進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控【3, 10】。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用該研究團(tuán)隊(duì)前期研發(fā)的基于PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）技術(shù)的降解劑MS67【11】靶向降解WDR5，能顯著抑制滑膜肉瘤細(xì)胞的增殖和克隆形成能力，表現(xiàn)出與shRNA敲低WDR5類似的效果。并且，WDR5抑制對(duì)非滑膜肉瘤細(xì)胞影響較小，顯示出WDR5 抑制效果的高度特異性。上述結(jié)果首次揭示W(wǎng)DR5是滑膜肉瘤的關(guān)鍵表觀遺傳依賴基因，提示其作為滑膜肉瘤新型治療靶點(diǎn)的重要潛力。

進(jìn)一步的免疫熒光染色（IF）結(jié)果顯示，WDR5蛋白在攜帶SS18::SSX融合基因的滑膜肉瘤細(xì)胞中形成核內(nèi)相分離凝聚體，并表現(xiàn)出與SS18::SSX融合蛋白的高度共定位。MS67處理可特異性清除WDR5的凝聚體，而不影響SS18::SSX本身。免疫共沉淀（Co-IP）進(jìn)一步證實(shí)，WDR5與SS18::SSX及其整合的SWI/SNF復(fù)合物存在物理互作，且這種結(jié)合在不表達(dá)SS18::SSX的細(xì)胞中缺失。進(jìn)一步地，研究人員通過(guò)CUT&Tag和CUT&RUN表明，WDR5與SS18::SSX在全基因組范圍內(nèi)共結(jié)合于發(fā)育相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域，并富集于多個(gè)滑膜肉瘤發(fā)生相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子位置。進(jìn)而，研究人員對(duì)MS67處理后的滑膜肉瘤細(xì)胞進(jìn)行了CUT&Tag/CUT&RUN分析。結(jié)果顯示，MS67處理顯著降低了WDR5、SS18::SSX及SMARCC1/BAF155在廣泛的靶基因位點(diǎn)的結(jié)合能力（圖1），并且不影響蛋白整體表達(dá)或復(fù)合物完整性。此外，染色質(zhì)分離（chromatin fractionation）實(shí)驗(yàn)揭示，在滑膜肉瘤細(xì)胞中，MS67處理能夠?qū)е耂WI/SNF復(fù)合體從染色質(zhì)解離到核質(zhì)；而在不表達(dá)SS18::SSX的非滑膜肉瘤細(xì)胞（如U2OS細(xì)胞）中無(wú)類似變化。并且SS18::SSX敲低也能削弱WDR5的染色質(zhì)結(jié)合，提示兩者協(xié)同介導(dǎo)靶基因調(diào)控。該結(jié)果揭示了WDR5與SS18::SSX整合的SWI/SNF復(fù)合體之間存在全新的協(xié)同機(jī)制，提示其在滑膜肉瘤的發(fā)生過(guò)程中具有潛在的功能互作。

作為KMT2/MLL甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的核心成員，WDR5能夠參與調(diào)控H3K4甲基化修飾水平，并與PRC1、PRC2等染色質(zhì)調(diào)控因子協(xié)同調(diào)控，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活。接下來(lái)，研究人員進(jìn)一步通過(guò)CUT&Tag發(fā)現(xiàn)，MS67可在滑膜肉瘤細(xì)胞系中選擇性地削弱WDR5蛋白在全基因組水平的染色體結(jié)合，并且顯著降低一系列SS18::SSX的靶基因、同時(shí)也是滑膜肉瘤標(biāo)志基因（如MNX1、FOXC1等）啟動(dòng)子區(qū)域的H3K4me2/3修飾水平。

圖1. (A) 應(yīng)用CUT&Tag技術(shù)發(fā)現(xiàn) MS67處理能夠顯著降低WDR5和SS18::SSX在廣泛的靶基因位點(diǎn)的結(jié)合能力（左圖：CUT&Tag 結(jié)果的Heatmap；右圖：對(duì)左圖信號(hào)強(qiáng)度的統(tǒng)計(jì)）。(B) WDR5參與調(diào)控SS18::SSX活性進(jìn)而影響滑膜肉瘤發(fā)生的模式圖。

進(jìn)而，研究人員通過(guò)RNA-seq發(fā)現(xiàn)，MS67 處理導(dǎo)致一系列滑膜肉瘤標(biāo)志基因的轉(zhuǎn)錄水平顯著下降，并且伴隨核糖體蛋白（RP）基因的廣泛下調(diào)和P53通路的激活。其中，核糖體蛋白合成紊亂是核糖體應(yīng)激反應(yīng)（ribosomal stress）的重要誘因，當(dāng)核糖體的生物合成或功能被干擾時(shí)，P53通路會(huì)被激活并且誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、衰老或凋亡【12】。通過(guò)GO和KEGG分析，研究人員進(jìn)一步確認(rèn)了WDR5降解能夠直接抑制一系列滑膜肉瘤標(biāo)志基因的表達(dá)，并且干擾RP基因表達(dá)并激活P53通路，最終殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，研究人員通過(guò)抑制P53的表達(dá)部分回補(bǔ)了MS67對(duì)滑膜肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，提示P53通路在介導(dǎo)MS67抗癌效應(yīng)中的重要作用。

通過(guò)體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)，研究人員進(jìn)一步對(duì)MS67的效果進(jìn)行了探究。結(jié)果顯示，MS67能顯著抑制滑膜肉瘤異種移植瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間，且未見(jiàn)明顯毒副作用。對(duì)腫瘤組織樣本進(jìn)行WB，RT-PCR 及免疫熒光染色后，研究人員發(fā)現(xiàn)MS67處理可有效降低腫瘤組織中WDR5及其靶基因（如FZD10、RPL7、RPL35）表達(dá)，并增強(qiáng)P53下游靶基因P21和凋亡信號(hào)cleaved Caspase-3，進(jìn)一步驗(yàn)證其抗瘤機(jī)制。

綜上，該研究聯(lián)合多種癌癥基因依賴性數(shù)據(jù)庫(kù)、藥理工具和基因組學(xué)分析手段，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控因子 WDR5 是滑膜肉瘤中的一個(gè)關(guān)鍵且未被充分研究的新靶點(diǎn)，應(yīng)用靶向WDR5的PROTAC降解劑為拓展滑膜肉瘤的診療策略提供了新的思路。

杜克大學(xué)Greg Wang教授和杜克大學(xué)Ling Cai教授為該論文的共同通訊作者。杜克大學(xué)于瑤博士為該論文的第一作者。西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Jian Jin課題組與阿斯利康 Ho M. Chan博士對(duì)該文做出了重要貢獻(xiàn)。

杜克大學(xué)位處風(fēng)景秀麗的北卡羅萊納州科技三角研究園（Research Triangle Park, RTP），這是美國(guó)最大最成功的科技研究園之一。毗鄰羅利、達(dá)勒姆和教堂山，在三座城市夾成的三角研究區(qū)域和森林公園中。公路四通八達(dá)，40號(hào)公路正好穿過(guò)，經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，氣候環(huán)境宜居。有意申請(qǐng)杜克大學(xué)Greg Wang教授和Ling Cai教授課題組的博后請(qǐng)投遞簡(jiǎn)歷。

http://doi.org/10.1126/sciadv.ads7876

制版人：十一

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