作者：Tony
ROS1（c-ros-肉瘤致癌因子1）基因融合在非小細胞肺癌（NSCLC）中發(fā)病率為1.5%~2.6%[1-2]，多見于年輕、不吸煙、肺腺癌女性患者[2]。
ROS1-TKI如瑞普替尼等藥物的獲批上市，顯著提升了ROS1陽性NSCLC患者的生存獲益。根據(jù)NEJM雜志公布的研究數(shù)據(jù)[3]，瑞普替尼一線治療后患者客觀緩解率（ORR）達79%，即約8成初治患者腫瘤明顯縮小，有1成患者治療后腫瘤影像學(xué)檢查完全消失（CR），中位緩解持續(xù)時間（mDOR）34.1個月意味著有緩解的患者中超過50%的患者藥物持續(xù)控制腫瘤的時間接近3年。特別值得注意的是，瑞普替尼對于初治患者的中位無進展生存期（mPFS）達到35.7個月，即超過50%的患者用藥后約3年腫瘤未發(fā)生進展。此外，今年瑞普替尼還成功進入了國家醫(yī)保目錄，大大減輕了經(jīng)濟負擔(dān)，不少病友都在群里分享了購買消息。（醫(yī)保前月均治療費用1.2w左右，隨后患者可根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)保政策進行報銷）
以上信息僅供參考，不同省市報銷情況不同
在與癌共舞論壇的ROS1病友群中，瑞普替尼就以其顯著的療效長期受到大家關(guān)注，與此同時，藥物的副作用也是大家關(guān)注的話題。
在病友交流中，有些患者在瑞普替尼治療初期（如用藥2周后）會咨詢關(guān)于「頭暈」的體驗，這種情況可能涉及多種因素，需要結(jié)合個體情況綜合評估：
- 藥物常見不良反應(yīng)：頭暈是靶向藥（如ROS1-TKI）較常報告的可控副作用之一。
- 腦轉(zhuǎn)移病灶的動態(tài)變化：需排查是否存在未控制的顱內(nèi)進展。
- 藥物中樞活性相關(guān)反應(yīng)：瑞普替尼具有較強血腦屏障穿透能力，在發(fā)揮抗腫瘤作用時可能伴隨短暫的神經(jīng)系統(tǒng)適應(yīng)性反應(yīng)。
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為什么服用瑞普替尼治療的患者可能會感到頭暈?
瑞普替尼是新一代ROS1/TRK-TKI，專門針對一些在癌細胞中異?；钴S的基因，這些基因在癌細胞中的作用就像汽車的發(fā)動機，而瑞普替尼的任務(wù)就是把這些“發(fā)動機”關(guān)掉，從而抑制癌細胞的生長和擴散。
NTRK靶點治療引起相關(guān)不良事件
原肌球蛋白受體激酶（TRK）通路影響人體食欲、平衡及疼痛敏感性，TRK抑制劑是靶向TRKA/B/C蛋白的小分子藥物，NTRK基因包含NTRK1/2/3，分別編碼TRKA/B/C蛋白。既往研究分析發(fā)現(xiàn)，在使用TRK抑制劑治療的晚期實體瘤患者中，41%患者出現(xiàn)頭暈，伴有或不伴有共濟失調(diào)，發(fā)病中位時間為2周，減少TRK抑制劑劑量可以緩解頭暈，研究者認為頭暈或共濟失調(diào)可能與TRKB或TRKC抑制有關(guān)[4]。
此外，國際知名學(xué)者Vamsidhar Velcheti在分析患者案例時也認為，患者在瑞普替尼治療初期（前2周）感到頭暈，有時甚至?xí)?jīng)歷共濟失調(diào)，可能與藥物對TRK激酶家族（TRKA/TRKB/TRKC）的抑制效應(yīng)相關(guān)[5]。
顱內(nèi)活性提升，可能會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生
中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是ROS1融合陽性NSCLC患者常見的轉(zhuǎn)移部位，超1/3的ROS1陽性患者初診時已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且治療預(yù)后較差[6]。
近年來，具有CNS滲透性的ROS1-TKI所帶來的顱內(nèi)抗腫瘤活性有所提高，如瑞普替尼在基線可測量腦轉(zhuǎn)移ROS1-TKI初治患者中展示出89%的顱內(nèi)ORR，12個月顱內(nèi)DoR率為83%；對于ROS1-TKI經(jīng)治患者，顱內(nèi)ORR為38%，12個月顱內(nèi)DoR率為60%。
不過，縱覽CNS滲透性高的ROS1-TKI最新研究數(shù)據(jù)，藥物所帶來的顱內(nèi)緩解可能會伴隨著更高的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率，如頭暈、共濟失調(diào)等[3]。
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理性看待ROS1抑制劑的安全性特征與常見不良反應(yīng)
在安全性方面，瑞普替尼耐受性良好，大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為1~2級，通過規(guī)范管理可有效控制，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的瑞普替尼治療終止率僅2.8%。值得一提的是，在亞洲及中國ROS1陽性NSCLC患者中，瑞普替尼的療效和安全性與全球患者一致[7]，可以為更廣泛的患者帶來生存獲益。
頭暈是瑞普替尼治療期間較為常見但可控的反應(yīng)。根據(jù)NEJM雜志公布的研究數(shù)據(jù)，約58%的患者會出現(xiàn)與藥物相關(guān)的頭暈（醫(yī)學(xué)上稱為TRAE；說明書中描述的是TEAE，指治療期間不良事件，不一定跟治療相關(guān)，而是跟疾病發(fā)展有關(guān)），但絕大多數(shù)屬于輕度到中度，只有不到3%的患者會出現(xiàn)較嚴(yán)重的頭暈癥狀，但沒有患者因為頭暈而需要永久停藥。
一般來說，頭暈最早可能在吃藥一周左右出現(xiàn)，不過大家無需過于擔(dān)心，10個人中大概只有1人需要稍微減點藥量或暫時停藥幾天，而且多數(shù)患者頭暈會在半年內(nèi)逐漸緩解，并不會影響正常的治療效果和患者生活質(zhì)量[8]。
瑞普替尼其他常見的不良反應(yīng)為味覺倒錯、異常感覺、便秘、共濟失調(diào)、呼吸困難、認知障礙、疲勞、肌無力和惡心[9]。我們要明白，抗癌藥物就像"精準(zhǔn)制導(dǎo)武器"，在打擊腫瘤的同時可能會暫時影響其他正常功能。目前如頭暈等不良反應(yīng)的可控性已在臨床研究中得到驗證，患者無需過度擔(dān)憂，與主治醫(yī)生保持動態(tài)溝通，是實現(xiàn)療效最大化與安全性最優(yōu)化的關(guān)鍵。
除瑞普替尼外，用于治療ROS1陽性NSCLC 患者的其他ROS1抑制劑，如克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼、塞瑞替尼、洛拉替尼根據(jù)藥品說明書也都存在不同的不良反應(yīng)特征，需要大家視個體情況評估以及就醫(yī)處理：
- 克唑替尼：最常見不良反應(yīng)（≥25%）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲乏、食欲減退、上呼吸道感染、頭暈和神經(jīng)病變。
- 恩曲替尼：最常見不良反應(yīng)（≥20%）為疲乏、便秘、味覺障礙、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、感覺遲鈍、呼吸困難、貧血、體重增加、血肌酐升高、疼痛、認知障礙、嘔吐、咳嗽和發(fā)熱。
- 他雷替尼：最常見不良反應(yīng)（≥20%）為轉(zhuǎn)氨酶升高（AST升高或ALT升高）、腹瀉、嘔吐、惡心和貧血。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺部感染（4.5%）。
- 塞瑞替尼：最常見不良反應(yīng)（≥20%）為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲下降、疲勞、體重減輕、貧血等。
- 洛拉替尼：最常見不良反應(yīng)（≥20%）為水腫、周圍神經(jīng)病、認知影響（記憶障礙、意識混亂）、呼吸困難、疲乏、體重增加、關(guān)節(jié)疼痛、情緒影響（抑郁、焦慮、易怒）和腹瀉。
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瑞普替尼用藥期間感到頭暈，該如何應(yīng)對？
結(jié)合藥物研究和臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，頭暈是瑞普替尼較常見的可控不良反應(yīng)，嚴(yán)重頭暈（≥3級）的發(fā)生率僅為2.8%。若患者遇到此類癥狀，可參考以下建議：
- 初步自我觀察：對照藥品說明書，了解頭暈的可能分級（如輕度、中度），并記錄頭暈的發(fā)生頻率、持續(xù)時間及伴隨癥狀（如惡心、平衡障礙等）。
- 何時需要就醫(yī)：若頭暈影響日?；顒樱ㄈ缧凶?、站立困難），癥狀持續(xù)加重或出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（如視物模糊、言語不清等），醫(yī)生可能會結(jié)合個體情況，建議對癥支持治療（使用抗組胺藥如美克洛嗪、茶苯海明、鹽酸羥嗪[8]）。
根據(jù)瑞普替尼藥物說明書，若患者出現(xiàn)不耐受的2級或3級的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，包括頭暈、共濟失調(diào)和認知障礙，建議暫停給藥，待癥狀緩解后，在醫(yī)生指導(dǎo)下按原劑量或降低一個劑量水平恢復(fù)用藥；如出現(xiàn)4級中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，則建議停用藥物（具體參見表1&表2）。
此外，因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)可能會影響患者駕駛和使用機械的能力，所以若患者在出現(xiàn)相關(guān)癥狀時暫不要駕駛或使用機械。
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科學(xué)認知不良反應(yīng)，理性應(yīng)對治療挑戰(zhàn)
瑞普替尼在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也可能伴隨一些不良反應(yīng)，這與其獨特的作用機制密切相關(guān)。正如前文所述：
- NTRK靶點影響：藥物對TRKB/C蛋白的抑制可能暫時影響平衡調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致用藥初期出現(xiàn)CNS相關(guān)毒性。
- 顱內(nèi)活性相關(guān)：高效穿透血腦屏障的特性在控制腦轉(zhuǎn)移灶（顱內(nèi)ORR達89%）的同時，可能會伴隨著更高的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率。
這些反應(yīng)恰如在清除花園雜草時可能波及鄰近花朵——藥物在靶向"關(guān)閉"癌細胞驅(qū)動基因時，也可能短暫干擾正常細胞功能。了解不良反應(yīng)背后的科學(xué)機制，能幫助我們更從容地配合治療，讓藥物發(fā)揮最大價值。
其實不只是瑞普替尼，在其他靶向藥物以及放化療、免疫治療等抗腫瘤治療中，都存在不良反應(yīng)的情況，而且每個人的感受可能都不太一樣。
重要的是要明白，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)為這些不良反應(yīng)準(zhǔn)備了完善的應(yīng)對方案，絕大多數(shù)患者的不良反應(yīng)都是可控的。以頭暈為例，雖然約58%的患者會出現(xiàn)相關(guān)癥狀，但真正需要調(diào)整用藥的只有少數(shù)人，而且通過醫(yī)生的專業(yè)指導(dǎo)，既能控制不適，又不會影響治療效果。
記住，暫時的用藥反應(yīng)不會影響藥物的長期效果。與其因為擔(dān)心可能的副作用而焦慮，不如和醫(yī)生保持良好溝通，讓專業(yè)的醫(yī)療團隊為您保駕護航?？拱┲委煹哪繕?biāo)不僅是延長生命，更要保證生活質(zhì)量，這兩者完全可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下達到最佳平衡。
參考文獻
[1] CUI M Y, HAN Y C, LI P, et al. Molecular and clinicopathological characteristics of ROS1‐rearranged non‐small‐cell lung cancers identified by next‐ generation sequencing. Mol Oncol, 2020, 14(11): 2787?2795. doi: 10.1002/1878-0261. 12789.
[2] ZHANG Q, WU C Y, DING W, et al. Prevalence of ROS1 fusion in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer, 2019, 10(1): 47?53. doi: 10.1111/1759-7714. 12899.
[3]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon BJ, Dziadziuszko R, et al; TRIDENT-1 Investigators. Repotrectinib in ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Jan 11;390(2):118-131.
[4]Liu, D. et al. Characterization of on-target adverse events caused by TRK inhibitor therapy. Ann Oncol 31, 1207-1215, doi:10.1016/j.annonc.2020.05.006 (2020).
[5]Han SY. TRK inhibitors: tissue-agnostic anti-cancer drugs. Pharmaceuticals（Basel）. 2021;14（7）:632. doi:10.3390/ph14070632
[6] Yu L, Yang R, Long Z, Tao Q, Liu B. Targeted therapy of non-small cell lung cancer: mechanisms and clinical trials. Front Oncol. 2024;14:1451230. Published 2024 Sep 26.
[7]Shun Lu, et al. 2023ESMO Asia, 596P
[8]Drilon A, Camidge DR, Lin JJ, Kim SW, Solomon B, Dziadziuszko R, et al. Repotrectinib in patients with ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer: update from the pivotal phase 1/2 TRIDENT-1 trial. Presented at: IASLC 2023 North America Conference on Lung Cancer; December 1-3, 2023; Chicago, IL.
[9]瑞普替尼NMPA說明書
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