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蛋白質(zhì)精氨酸甲基化是一種非常普遍和重要的翻譯后修飾。它在許多細(xì)胞活動中扮演著關(guān)鍵角色，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、信號傳導(dǎo) 和DNA損傷修復(fù)等。因此，異常的蛋白質(zhì)精氨酸甲基化和許多人類疾病密切相關(guān)，特別是癌癥。目前的臨床研究表明靶向蛋白質(zhì)精氨酸甲基化是一種富有潛能的癌癥治療策略。

蛋白質(zhì)精氨酸甲基化是在精氨酸甲基酶 (PRMT) 的催化下把甲基基團連接到鳥嘌呤精氨酸殘基的氮原子上，從而形成三種甲基化形式，包括單甲基化，非對稱的雙甲基化和對稱的雙甲基化。在哺乳動物細(xì)胞中共有九個精氨酸甲基酶，PRMT1-9。和別的翻譯后修飾相似，精氨酸甲基化能夠被它的閱讀器（reader）識別，從而把精氨酸甲基化的信號傳導(dǎo)到不同的細(xì)胞活動過程。但是目前僅有極少數(shù)Tudor結(jié)構(gòu)域蛋白被確認(rèn)為精氨酸甲基化的readers?？紤]到精氨酸甲基化是一種普遍流行的蛋白修飾，細(xì)胞中應(yīng)該存在大量的精氨酸甲基化的readers。與此同時，靶向精氨酸甲基化的readers也是一種潛在的癌癥治療策略。因此，發(fā)現(xiàn)更多的精氨酸甲基化readers將會大大促進(jìn)對蛋白質(zhì)精氨酸甲基化領(lǐng)域的理解，并為癌癥治療提供新的治療手段。

近日，來自美國南卡醫(yī)科大學(xué)的Wenjian Gan團隊在Science Advances雜志發(fā)表題為

BRD9 functions as a methylarginine effector to regulate AKT-EZH2 signaling

的文章。該研究揭示BRD9作為一個新的精氨酸甲基化的reader，通過其溴結(jié)構(gòu)域（bromodomain）特異識別AKT1的精氨酸甲基化修飾，從而激活A(yù)KT信號通路，并進(jìn)一步影響EZH2介導(dǎo)的組蛋白甲基化（H3K27me3）及其下游轉(zhuǎn)錄程序，導(dǎo)致乳腺癌發(fā)展。

在此前的研究中，Wenjian Gan團隊發(fā)現(xiàn)PRMT5可催化AKT1 391位的精氨酸雙甲基化 (R391me2s), 從而激活A(yù)KT信號通路和促進(jìn)腫瘤生長。但是R391me2s的reader和它下游的信號通路仍未知。在此研究中，作者們首先通過生物素標(biāo)記的肽段富集細(xì)胞中結(jié)合R391me2s的蛋白進(jìn)行質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)BRD9能特異性識別并結(jié)合AKT1-R391me2s。通過結(jié)構(gòu)建模分析發(fā)現(xiàn)在BRD9可能通過其bromodomain中的一個由三個殘基（Y173/I176/Y215）形成一個“芳香籠”去識別AKT1-R391me2s。進(jìn)一步的突變實驗證實了這一結(jié)構(gòu)模擬結(jié)果。以前的研究表明BRD9 bromodomain是賴氨酸乙?；拈喿x器。有意思的是， BRD9 bromodomain識別賴氨酸乙?；?/a>和精氨酸甲基化是通過不同的結(jié)構(gòu)域。但是，BRD9 bromodomain識別賴氨酸乙?；蟀l(fā)生構(gòu)象變化，從而阻止其識別精氨酸甲基化，反之亦然。這些結(jié)果表明BRD9 bromodomain具有雙閱讀器的功能。

接下來，作者們研究BRD9對AKT信號通路的影響。敲除BRD9和BRD9的抑制劑明顯降低AKT信號通路。重要的是，芳香籠（Y173/I176/Y215）突變也能夠顯著抑制AKT的激活，從而抑制腫瘤的生長。這些結(jié)果表明BRD9作為精氨酸甲基化的閱讀器對AKT 以及其介導(dǎo)的腫瘤形成起到至關(guān)重要的作用。為了進(jìn)一步揭示BRD9和AKT下游的信號通路，作者們進(jìn)行了RNA測序分析。結(jié)果表明BRD9與AKT共同調(diào)控多個基因轉(zhuǎn)錄，涉及EMT、缺氧反應(yīng)、凋亡、血管生成等癌癥關(guān)鍵路徑，以及一些重要的轉(zhuǎn)錄因子。深入分析這些共同調(diào)控的基因發(fā)現(xiàn)它們的表達(dá)與EZH2介導(dǎo)的組蛋白甲基化H3K27me3密切相關(guān)。以前的研究表明AKT磷酸化EZH2，導(dǎo)致EZH2脫離組蛋白而降低H3K27me3。作者們發(fā)現(xiàn)BRD9缺失會導(dǎo)致H3K27me3水平顯著升高，而持續(xù)激活的AKT或EZH2抑制劑均可逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象。這些結(jié)果揭示BRD9通過AKT-EZH2軸調(diào)控H3K27me3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄程序。根據(jù)這些結(jié)果，作者們最后通過腫瘤移植動物模型發(fā)現(xiàn)BRD9抑制劑與EZH2抑制劑聯(lián)合使用能夠協(xié)同地抑制腫瘤的生長。

綜上所述，本研究揭示BRD9作為一種非Tudor結(jié)構(gòu)域的精氨酸甲基化閱讀器，能“讀取”AKT1的R391me2s修飾，驅(qū)動AKT-EZH2通路激活，進(jìn)而調(diào)控下游轉(zhuǎn)錄程序和促進(jìn)腫瘤生長。同時，BRD9與EZH2的協(xié)同機制也為乳腺癌聯(lián)合治療提供了新的潛在策略。該發(fā)現(xiàn)打破了對bromodomain的傳統(tǒng)認(rèn)知，確立了BRD9兼具賴氨酸乙?；?strong>與精氨酸甲基化雙閱讀器功能。

http://doi.org/10.1126/sciadv.ads6385

制版人：十一

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（*排名不分先后）