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針對目前基于體液（如尿液、肺泡灌洗液、腦脊液、血液等）的細(xì)胞病理癌癥診斷靈敏度較低的臨床問題，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院聯(lián)合浙大一院報道了一種適用于各種體液的通用細(xì)胞病理單細(xì)胞深度學(xué)習(xí)模型框架，其核心是不依賴于細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)生的體液脫落腫瘤細(xì)胞標(biāo)注方法。該方法使數(shù)據(jù)標(biāo)注可客觀、準(zhǔn)確、自動化的完成，為醫(yī)學(xué)人工智能（AI）模型的發(fā)展提供了新的思路。該工作發(fā)表于近日出版的Advanced Science。題為：Single-Cell Sequencing-Guided Annotation of Rare Tumor Cells for Deep Learning-Based Cytopathologic Diagnosis of Early Lung Cancer.

隨著深度學(xué)習(xí)的迅速發(fā)展，AI已在醫(yī)學(xué)影像與組織病理中獲得廣泛應(yīng)用，但其在體液細(xì)胞病理領(lǐng)域尚缺乏準(zhǔn)確性高、可解釋性強(qiáng)的模型，主要原因在于缺乏大規(guī)模、準(zhǔn)確的標(biāo)注數(shù)據(jù)。深度學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練高度依賴高質(zhì)量的標(biāo)注數(shù)據(jù)集，但這需專家花費(fèi)大量時間才能實現(xiàn)，還存在不準(zhǔn)確標(biāo)注、不同專家間標(biāo)注一致性較低等問題。雖然弱監(jiān)督算法可部分彌補(bǔ)標(biāo)注上的缺陷，但從實現(xiàn)效果上仍遜于基于大規(guī)模、準(zhǔn)確標(biāo)注數(shù)據(jù)集所訓(xùn)練的模型。因此，如何不依賴于專家實現(xiàn)大規(guī)模數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確標(biāo)注一直是深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。

在細(xì)胞病理領(lǐng)域，深度學(xué)習(xí)在基于宮頸細(xì)胞學(xué)、細(xì)針活檢細(xì)胞學(xué)的癌癥診斷方面的應(yīng)用有所報道，但在體液癌癥診斷中存在很大困難，其原因在于細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)生難以提供大量準(zhǔn)確標(biāo)注的體液脫落腫瘤細(xì)胞圖片。體液通?？蔁o創(chuàng)或微創(chuàng)獲取，因此其在癌癥/癌癥轉(zhuǎn)移/癌癥復(fù)發(fā)的早期診斷方面具有重要意義。但由于體液樣本中脫落腫瘤細(xì)胞數(shù)目少，且形態(tài)與良性細(xì)胞存在較大重疊，使其難以準(zhǔn)確鑒定，因此體液脫落細(xì)胞學(xué)的惡性診斷靈敏度偏低。

施奇惠團(tuán)隊以單細(xì)胞低深度基因組測序為工具，以體液中多個細(xì)胞具有一致的拷貝數(shù)變異譜為脫落腫瘤細(xì)胞鑒定的客觀標(biāo)準(zhǔn)，通過大規(guī)模、低成本的單細(xì)胞測序?qū)?xì)胞病理巴氏染色片上的大量細(xì)胞進(jìn)行隨機(jī)測序，從而無偏倚的鑒定脫落腫瘤細(xì)胞以構(gòu)建脫落腫瘤細(xì)胞數(shù)據(jù)集。這一包含不同形態(tài)脫落腫瘤細(xì)胞的數(shù)據(jù)集不依賴于細(xì)胞病理醫(yī)生標(biāo)注，是一種通用、客觀的細(xì)胞標(biāo)注方法，使用自動化的細(xì)胞與液體操縱設(shè)備可實現(xiàn)整個單細(xì)胞提取、測序與標(biāo)注過程自動化。

本研究以肺泡灌洗液為代表性體液樣本進(jìn)行深度學(xué)習(xí)模型的建立。肺癌是我國癌癥發(fā)病率、死亡率第一的惡性腫瘤，且大部分肺癌被診斷時已是中晚期。相對于有創(chuàng)的活檢與氣管鏡刷檢，肺泡灌洗是一種微創(chuàng)的醫(yī)學(xué)手段，所獲得的肺泡灌洗液中可包含從腫瘤組織脫落的腫瘤細(xì)胞。團(tuán)隊從24名肺癌患者的肺泡灌洗液巴氏染色片中隨機(jī)測序了3000多個細(xì)胞，其中580個被確認(rèn)為腫瘤細(xì)胞，并連同1106個良性細(xì)胞構(gòu)成了深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集。團(tuán)隊開發(fā)了名為LESSEL的端到端深度學(xué)習(xí)模型用于單細(xì)胞識別與分割、圖片預(yù)處理，以及單細(xì)胞良惡性分類，其中良惡性二分類模型的曲線下面積大于0.95?；贚ESSEL的肺泡灌洗液診斷模型在兩個獨(dú)立的中心隊列中進(jìn)行了驗證，其中中心一（n=158）靈敏度47.6%，特異性97.7%，中心二（n=141）靈敏度60.0%，特異性92.5%，其靈敏度均較細(xì)胞病理學(xué)有較大提升，為肺癌的早期診斷提供了新的工具。

該論文的第一作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究生趙鐿淳、邱若然及青年副研究員王卓博士，通訊作者為復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院施奇惠研究員、浙大一院病理科尤啟漢教授和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳自強(qiáng)博士。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202416921

制版人：十一

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