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撰文丨章臺柳

骨關節(jié)炎是全球增長最快的健康問題之一，也是導致殘疾和疼痛的主要原因之一。骨關節(jié)炎的全球負擔已達到5.95億人，自1990年以來患病率顯著增加了132%。預計到2050年，全球骨關節(jié)炎患者總數(shù)將達到10億。盡管骨關節(jié)炎帶來了巨大的社會和公共衛(wèi)生負擔，但暫無有效的疾病緩解治療方法。因此，必須加強對導致疾病發(fā)展的生物過程的理解，以加速臨床轉(zhuǎn)化。

近日，來自德國環(huán)境健康研究中心的Eleftheria Zeggini團隊在Nature雜志上發(fā)表文章Translational genomics of osteoarthritis in 1,962,069 individuals，通過對489,975例病例和1,472,094例對照進行全基因組關聯(lián)研究（GWAS）薈萃分析，確立了962個獨立關聯(lián)信號，其中513個為首次報道。利用單細胞多組學數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)這些信號在胚胎骨骼發(fā)育通路中顯著富集。通過整合關節(jié)原代組織的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和表觀基因組等多維度證據(jù)，鑒定出700個效應基因。特別值得注意的是，這些基因中罕見編碼變異的效應量顯著高于常見頻率變異，提示罕見功能缺失變異可能具有更強的病理效應。同時揭示了8個具有多效應基因協(xié)同作用的生物學過程在骨關節(jié)炎中的重要作用，包括生物鐘調(diào)控、神經(jīng)膠質(zhì)細胞相關過程，以及已知與骨關節(jié)炎相關的通路（TGFβ、FGF、WNT、BMP和視黃酸信號通路，以及細胞外基質(zhì)組織）。研究發(fā)現(xiàn)，10%的效應基因編碼的蛋白質(zhì)是已獲批藥物的作用靶點，這為藥物再利用提供了機遇，有望加速臨床轉(zhuǎn)化進程。

研究人員開展了一項大規(guī)模多族裔骨關節(jié)炎GWAS薈萃分析，整合了87個數(shù)據(jù)集共計489,975例病例和1,472,094例對照，有效樣本量達1,470,467人。研究人群包含：歐洲裔（EUR）87.31%、東亞裔（EAS）7.09%、非裔美國人（AFR）3.08%、南亞裔（SAS）1.09%、西班牙裔（HIS）0.91%以及混合祖源（ADM）0.53%。除將"任意關節(jié)骨關節(jié)炎"作為整體表型外，還根據(jù)受累關節(jié)部位進行了特異性GWAS薈萃分析。研究共鑒定出962個獨立的骨關節(jié)炎關聯(lián)位點（各部位分布如下：任意部位骨關節(jié)炎175個、髖關節(jié)151個、膝關節(jié)146個、髖/膝關節(jié)131個、脊柱4個、手部14個、手指7個、拇指5個、全髖關節(jié)置換136個、全膝關節(jié)置換92個、全關節(jié)置換101個），其中部分位點在多個表型間存在重疊。值得注意的是，這些位點中大多數(shù)（962個中的513個）與既往報道的任何骨關節(jié)炎表型風險變異均具有條件獨立性。在962個變異中，有339個在所有骨關節(jié)炎表型中具有唯一性和條件獨立性（其中236個為本研究新發(fā)現(xiàn)）。共定位962個獨立關聯(lián)變異至286個基因組位點（其中176個為新發(fā)現(xiàn)位點）。在四個祖源群體（東亞EAS、非裔AFR、南亞SAS、西班牙裔HIS）中分別進行GWAS薈萃分析，未檢測到具有祖源特異性的全研究顯著性關聯(lián)。

為探究骨骼組織早期發(fā)育是否影響晚年骨關節(jié)炎發(fā)病風險，研究通過功能基因組關聯(lián)分析（fGWAS）研究了GWAS信號在骨骼發(fā)育相關細胞類型中的富集情況?；谌祟惞趋腊l(fā)育圖譜（涵蓋受孕后5-11周）的單細胞多組學數(shù)據(jù)（ATAC-seq和RNA-seq），對30種不同細胞類型進行了系統(tǒng)分析。以軟骨形成譜系為例，觀察到所有測試的骨關節(jié)炎表型均在成熟軟骨細胞、肥大軟骨細胞、關節(jié)軟骨細胞及DLK1表達軟骨細胞中呈現(xiàn)顯著富集（錯誤發(fā)現(xiàn)率FDR<0.1），這與軟骨作為主要受累組織的病理特征一致。除手指骨關節(jié)炎外，具有高細胞周期活性的軟骨細胞在所有表型中均顯示富集。此外，全髖關節(jié)置換表型在更幼稚的細胞類型（包括軟骨祖細胞和早期GDF5表達區(qū)間軟骨細胞）中顯示富集，髖關節(jié)骨關節(jié)炎表型在軟骨祖細胞中也存在富集。即GWAS信號在胚胎骨骼發(fā)育通路中顯著富集。

為鑒定極可能參與骨關節(jié)炎發(fā)病的效應基因，研究人員整合了24種正交證據(jù)對286個基因組風險位點內(nèi)的8,785個基因進行了系統(tǒng)評分。共確定700個評分≥3的獨特效應基因，覆蓋超過88%的風險位點。研究發(fā)現(xiàn)，70個位點僅含單個效應基因，而大多數(shù)位點（70%）存在多個效應基因（每個基因至少獲得3種正交證據(jù)支持）。其中，ALDH1A2以11項支持證據(jù)成為評分最高的效應基因——該基因既往研究已提示其與骨關節(jié)炎相關。同時鑒定出8條存在于效應基因顯著富集的互作通路網(wǎng)絡，包括生物鐘調(diào)控、神經(jīng)膠質(zhì)細胞相關過程，以及已知與骨關節(jié)炎相關的通路（TGFβ、FGF、WNT、BMP和視黃酸信號通路，以及細胞外基質(zhì)組織）。其中，細胞外基質(zhì)（ECM）形成和WNT信號傳導等富集效應基因最多的生物過程，對骨關節(jié)炎遺傳度的貢獻率最高。

此外，研究人員還鑒定出473種已獲批藥物可靶向69個效應基因的蛋白產(chǎn)物，其中5個基因（7.2%）既往已被報道與疼痛表型相關。超過半數(shù)效應基因（37個）隸屬于前述8條核心通路中的至少一條?；谶@些遺傳學發(fā)現(xiàn)，針對攜帶藥物靶向通路相關風險等位基因的患者進行精準篩選，將為骨關節(jié)炎的個體化治療和智能化臨床試驗設計開辟新途徑。

總的來說，這項研究通過整合大規(guī)模GWAS薈萃分析與疾病相關組織的功能基因組學數(shù)據(jù)，為解析復雜疾病的病因病理機制提供了新范式。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08771-z

制版人：十一

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