【導(dǎo)讀】盡管未分化型甲狀腺癌（ATC）僅占所有甲狀腺惡性腫瘤的 1% 至 2%，但其死亡率卻極高，占甲狀腺癌相關(guān)死亡病例的 14% 至 39%。
5月6日，復(fù)旦大學(xué)/中山市人民醫(yī)院/蘇州大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“PCSK9 promotes progression of anaplastic thyroid cancer through E-cadherin endocytosis”的研究論文，在這項(xiàng)研究中，研究人員確定了PCSK9在未分化甲狀腺癌（ATC）進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了 E-鈣黏蛋白是 PCSK9 驅(qū)動(dòng) ATC 惡性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵介質(zhì)。從機(jī)制上講，PCSK9 通過(guò)溶酶體途徑促進(jìn) E-鈣黏蛋白的降解。此外，p53 功能的喪失，特別是 R248Q 突變，在轉(zhuǎn)錄水平上解除了對(duì) PCSK9 表達(dá)的抑制。尤其是，PCSK9 抑制劑 PF-846 在體外和體內(nèi)模型中均顯著抑制了 ATC 的增殖和轉(zhuǎn)移。總之，PCSK9 通過(guò)溶酶體途徑調(diào)節(jié) E-鈣黏蛋白的降解來(lái)增強(qiáng) ATC 的惡性程度，這突顯了其作為有前景的治療靶點(diǎn)的潛力。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07690-1
背景知識(shí)
01
甲狀腺癌（TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。過(guò)去十年間，全球甲狀腺癌的發(fā)病率上升了約 20%。甲狀腺癌包括幾種病理類型：乳頭狀甲狀腺癌（PTC）、濾泡狀甲狀腺癌（FTC）、髓樣甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌（ATC）。分化型甲狀腺癌（DTC），主要包括 PTC 和 FTC，約占所有病例的 95%。標(biāo)準(zhǔn)治療方法——手術(shù)、內(nèi)分泌治療和放射性碘治療——效果良好，10 年生存率超過(guò) 90%。
然而，未分化甲狀腺癌（ATC）是一個(gè)獨(dú)特且嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管 ATC 在所有甲狀腺惡性腫瘤中僅占 1% 至 2%，但它卻導(dǎo)致了 14% 至 39% 的甲狀腺癌相關(guān)死亡。從確診到死亡的中位生存期不足 6 個(gè)月，部分患者因腫瘤生長(zhǎng)迅速侵犯氣管、食管等重要結(jié)構(gòu)而迅速死亡。由于腫瘤常侵犯或包繞鄰近結(jié)構(gòu)，包括頸內(nèi)靜脈、頸動(dòng)脈和喉部，因此在大多數(shù)情況下實(shí)現(xiàn) R0/R1 切除十分困難。
PCSK9 抑制劑在體內(nèi)抑制甲狀腺癌細(xì)胞進(jìn)展
02
基于體外研究結(jié)果，研究人員對(duì) PF846 的體內(nèi)療效進(jìn)行了研究。通過(guò)尾靜脈注射建立了轉(zhuǎn)移性動(dòng)物模型，以評(píng)估 ATC 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移情況。利用小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)和 H&E 染色，研究人員觀察到接受 PF846 治療的小鼠肺部轉(zhuǎn)移灶形成顯著受到抑制。同時(shí)，PF846 治療組肺轉(zhuǎn)移瘤中 PCSK9 的表達(dá)水平顯著降低。此外，接受 PF846 治療的小鼠總體生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。研究顯示，PF846 顯著抑制了異種移植小鼠模型中的腫瘤生長(zhǎng)，且治療組小鼠體重未見(jiàn)明顯變化。此外，免疫組化染色顯示，PF846 治療組小鼠腫瘤中 PCSK9 的表達(dá)降低，而 E-鈣粘蛋白的表達(dá)則呈現(xiàn)相反的趨勢(shì)。
PCSK9 抑制劑在體內(nèi)抑制甲狀腺癌細(xì)胞的進(jìn)展
結(jié)論
03
總之，本研究全面評(píng)估了 PCSK9 在甲狀腺未分化癌（ATC）進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的作用。此外，PCSK9 過(guò)表達(dá)通過(guò)下調(diào) E-鈣粘蛋白的表達(dá)增強(qiáng)了 ATC 細(xì)胞在體外的增殖和侵襲。ATC 中普遍存在的 p53 功能喪失導(dǎo)致了 PCSK9 在轉(zhuǎn)錄水平上的去抑制。此外，PF846，一種有前景的細(xì)胞內(nèi) PCSK9 抑制劑，在體內(nèi)對(duì) ATC 顯示出顯著的治療效果，抑制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07690-1
【關(guān)于投稿】
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動(dòng)基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究?jī)?nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報(bào)道（公眾號(hào)菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價(jià)值，轉(zhuǎn)化鑄就未來(lái)！
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。
責(zé)任聲明：本稿件如有錯(cuò)誤之處，敬請(qǐng)聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！
微信號(hào)：zhuanhuayixue
熱門推薦活動(dòng) 點(diǎn)擊免費(fèi)報(bào)名
浙江｜2025年5月9日
? 首屆精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)國(guó)際學(xué)術(shù)研討會(huì)暨隊(duì)列研究先鋒計(jì)劃頒獎(jiǎng)儀式
上海｜2025年6月12-15日
? 第七屆上海國(guó)際癌癥大會(huì)暨第十八屆全國(guó)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)研討會(huì)暨第六屆中德雙邊論壇
上海｜2025年7月17-18日
? 第四屆長(zhǎng)三角體外診斷產(chǎn)業(yè)高峰論壇
北京｜2025年9月19-20日
? 第六屆單細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用研討會(huì)暨空間組學(xué)前沿研討會(huì)
上海｜2025年11月14-15日
? 第二屆中國(guó)類器官轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會(huì)
點(diǎn)擊對(duì)應(yīng)文字 查看詳情
熱門跟貼