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【導(dǎo)讀】人們對可逆性耐藥現(xiàn)象的認識有限。這種現(xiàn)象通常與腫瘤細胞的基因改變無關(guān)。

4月15日，中山大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“CCN1 is a therapeutic target upregulated in EML4-ALK mutant lung adenocarcinoma reversibly resistant to alectinib”，本研究中，研究人員通過使用阿來替尼誘導(dǎo) EML4-ALK 突變型肺癌細胞產(chǎn)生可逆性耐藥狀態(tài)。通過在可逆性耐藥細胞系中進行 RNA 測序以檢測轉(zhuǎn)錄譜的變化，研究人員發(fā)現(xiàn)阿來替尼撤藥和重復(fù)給藥后 CCN1 發(fā)生了顯著變化。靶向 CCN1 可抑制腫瘤細胞增殖和血管生成，并恢復(fù)可逆性耐藥細胞對阿來替尼的敏感性。進一步的研究表明，CCN1 可通過影響 AKT 磷酸化來影響 VEGFA 的表達，而 NF-κB 的變化會影響 CCN1-AKT-VEGFA 通路的激活。抑制 NF-κB 或 CCN1 受體可提高對阿來替尼的敏感性，這進一步表明 NF-κB 和 CCN1 可能在克服可逆性耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20

研究背景

肺癌是全球癌癥死亡的首要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的 85%，其致癌驅(qū)動基因改變的發(fā)生率很高。在過去的二十年里，致癌驅(qū)動基因改變的發(fā)現(xiàn)以及匹配的分子靶向療法的發(fā)展，使得非小細胞肺癌的死亡率大幅降低。在各種腫瘤類型中已發(fā)現(xiàn)多種 ALK 基因改變，包括 ALK 融合、點突變和擴增。致癌的 ALK 可通過 ALK 融合在幾種癌癥中被激活，如非小細胞肺癌、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL），也可通過點突變在神經(jīng)母細胞瘤和間變性甲狀腺癌中被激活。此外，ALK 擴增作為不良預(yù)后因素在某些癌癥中也有報道。

為闡明獲得性耐藥的機制以開發(fā)后續(xù)療法，研究人員投入了大量精力。ALK 酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的耐藥機制可分為“靶向耐藥”以及“脫靶耐藥”。盡管對耐藥機制的理解有所提高，但對于獲得性耐藥演變過程中發(fā)生的變化仍知之甚少。先前的研究在臨床環(huán)境中報道了“可逆耐藥現(xiàn)象”，表現(xiàn)為一些對靶向藥物耐藥的患者在治療中斷一段時間后可恢復(fù)敏感性。這種可逆轉(zhuǎn)的“可逆耐藥現(xiàn)象”可能表明由于非基因組機制導(dǎo)致的不完全耐藥狀態(tài)。對可逆耐藥的研究無疑將促進對耐藥轉(zhuǎn)化的更好理解，并優(yōu)化臨床用藥。

CCN1 通過 AKT-VEGFA 通路影響腫瘤細胞

為了探究 H3122 AR 細胞中潛在的調(diào)控機制，研究人員進行了 CCN1 敲低實驗。為排除 ALK 的影響，研究人員還檢測了相關(guān)蛋白。研究結(jié)果表明，CCN1 可以獨立于 ALK 調(diào)節(jié) AKT 磷酸化的激活。結(jié)合 CCN1 敲低后血管生成活性受到抑制以及 VEGFA 水平降低的情況，研究人員推測 CCN1 可能通過調(diào)節(jié) VEGFA 來影響血管形成。在 H3122 AR 中過表達 CCN1 也誘導(dǎo)了磷酸化 AKT 和 VEGFA 的表達，支持了其調(diào)節(jié)功能。然而，CCN1 的過表達并未賦予 H3122 AR 對阿來替尼的耐藥性，這表明 H3122 AR 中的耐藥機制較為復(fù)雜。為了探究 AKT 和 VEGFA 之間的調(diào)控關(guān)系，研究人員使用了 AKT 抑制劑 MK2206 2HCI 來抑制 AKT 的磷酸化，這導(dǎo)致 VEGFA 顯著降低，表明 VEGFA 可能受 AKT 表達的調(diào)控。綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)，在 H3122 AR 中，CCN1 可通過影響 AKT 的磷酸化水平來影響 VEGFA 的表達。盡管 CCN1 的敲低能夠提高對阿來替尼的敏感性，但 CCN1 的過表達并未導(dǎo)致阿來替尼耐藥性，這表明潛在的耐藥機制較為復(fù)雜，CCN1 可能是一個潛在的治療靶點。

CCN1 通過 AKT-VEGFA 通路影響腫瘤細胞

結(jié)論

總之，本研究首次表明，CCN1 在調(diào)節(jié)肺癌細胞的可逆耐藥狀態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。抑制 NF-κB 或 CCN1 受體能夠提高對阿來替尼的敏感性，這表明有前景的聯(lián)合靶點值得進一步研究。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07601-4#Sec20

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