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CAR-T細(xì)胞療法在血液腫瘤治療中取得了巨大成功，然而在實(shí)體瘤治療中，其應(yīng)用受到嚴(yán)重限制，主要原因是中靶脫瘤（on-target off-tumor，OTOT）不良事件，即CAR-T細(xì)胞會攻擊表達(dá)靶抗原的健康組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的脫靶毒性。

T細(xì)胞受體（TCR）能夠精準(zhǔn)區(qū)分腫瘤新抗原與自身抗原，但其抗腫瘤活性相對較弱。

因此，將CAR-T細(xì)胞的強(qiáng)殺傷力與TCR的精準(zhǔn)識別能力相結(jié)合，有望開發(fā)出更安全、更有效的癌癥免疫療法。

圖1. 研究示意圖

4月11日，在一篇發(fā)表于Cell雜志的研究中，來自美國國家癌癥研究所、加拿大蒙特利爾大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)提出了一種創(chuàng)新策略，通過整合TCR的識別能力和CAR的殺傷能力，設(shè)計(jì)出更精確的癌癥免疫療法，為實(shí)體瘤治療帶來了新的希望。

Cell

研究人員首先使用高通量平臺系統(tǒng)，評估了共表達(dá)TCR和CAR的CAR-T細(xì)胞的影響，并結(jié)合數(shù)學(xué)建模來深入探究TCR與CAR之間的相互作用（crosstalk）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)TCR-抗原相互作用會增強(qiáng)CAR的激活，而弱TCR-抗原相互作用則拮抗CAR的激活，這種現(xiàn)象在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均得到了驗(yàn)證。

圖2. 對TCR對抗原混合的反應(yīng)進(jìn)行建模以量化T細(xì)胞中受體的相互作用

通過數(shù)學(xué)建模，研究人員進(jìn)一步量化了TCR和CAR在雙受體激活中的模糊邏輯（模糊邏輯意味著CAR激活可以根據(jù)TCR信號的強(qiáng)度產(chǎn)生連續(xù)譜效應(yīng)，從拮抗到增強(qiáng)）。

“我們提出了一個數(shù)學(xué)解釋：為了獲得更好的免疫反應(yīng)，你必須平衡T細(xì)胞的‘剎車’和‘油門’踏板?！闭撐耐ㄓ嵶髡逷aul Fran?ois教授解釋道。基于這一理念，他們改進(jìn)了一種稱為AEBS（antagonism-enforced braking system ，即拮抗強(qiáng)制制動系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用TCR的拮抗作用來降低對健康組織的毒性）的免疫療法，并設(shè)計(jì)出了AEBS CAR-T細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AEBS CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)模型中表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗癌活性，同時對健康組織的毒性最小。研究人員通過人源化小鼠模型驗(yàn)證了AEBS CAR-T細(xì)胞的效果。在這些模型中，AEBS CAR-T細(xì)胞能夠有效清除腫瘤細(xì)胞，同時保護(hù)健康組織免受OTOT毒性。

圖3. TCR/CAR相互作用塑造實(shí)體瘤中CAR-T細(xì)胞反應(yīng)

接下來，研究人員探究了AEBS的普適性。他們發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤新抗原都具有與自身抗原拮抗的潛在變體，這意味著AEBS平臺可以應(yīng)用于多種類型的癌癥和健康組織。

圖4. TCR驅(qū)動的CAR拮抗劑的普遍性

總結(jié)來說，這項(xiàng)研究通過工程化TCR和CAR的相互作用，提出了一種新的策略來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的治療特異性，減少對健康組織的毒性。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對實(shí)體腫瘤的更安全、更有效的CAR-T細(xì)胞療法提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參考資料：

[1]Taisuke Kondo et al. Engineering TCR-controlled fuzzy logic into CAR T cells enhances therapeutic specificity. Cell（2025）

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.017

[2]https://nouvelles.umontreal.ca/en/article/2025/04/14/aiming-for-high-precision-immunotherapy/