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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

微生物棲息于各種各樣的環(huán)境之中。單個細(xì)菌在如此多樣且特定的環(huán)境中如何實現(xiàn)高適應(yīng)性的分子機(jī)制在很大程度上仍未被探索。隨著我們期望通過改造微生物和微生物生態(tài)系統(tǒng)來造福人類健康和環(huán)境可持續(xù)發(fā)展，我們需要下一代的方法來系統(tǒng)且快速地確定整個生物圈中生態(tài)位定殖的遺傳基礎(chǔ)。

哺乳動物的胃腸道（GI）是一個復(fù)雜且動態(tài)的環(huán)境，其中定植著大量且種類繁多的微生物，它們與我們的健康息息相關(guān)。了解影響腸道中共生微生物定植的遺傳因素不僅對于闡明疾病狀態(tài)下腸道微生物群失調(diào)的機(jī)制至關(guān)重要，而且對于開發(fā)具有強(qiáng)大定植能力的有效活體生物藥（LBP）以實現(xiàn)預(yù)期的臨床療效同樣至關(guān)重要。然而，系統(tǒng)性鑒定定植因子（CF）的研究僅限于少數(shù)幾種菌種，將這些努力拓展到涵蓋更廣泛的共生生物，尤其是那些難培養(yǎng)或基因難處理的共生生物，是一項重大挑戰(zhàn)。

2025 年 4 月 4 日，哥倫比亞大學(xué)Saeed Tavazoie團(tuán)隊（博士后劉夢涵為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut 的研究論文。

該研究首次在生命樹（Tree of Life）尺度揭示微生物腸道定植的保守基因模塊，并發(fā)現(xiàn)了大腸桿菌的兩個關(guān)鍵定植因子——YigZ和TrhP，僅過表達(dá) YigZ 就能將原本定植能力弱的大腸桿菌菌株 MG1655 的腸道定植能力提升數(shù)百倍。

這項研究突顯了大規(guī)模比較基因組學(xué)在揭示微生物適應(yīng)性遺傳基礎(chǔ)方面的強(qiáng)大力量，該研究發(fā)現(xiàn)的這些廣泛保守的定植因子可能對理解胃腸道菌群失調(diào)、開發(fā)下一代益生菌及胃腸道疾病治療方法至關(guān)重要。

論文第一作者劉夢涵（Menghan Liu），2013 年在中國海洋大學(xué)獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位，2015 年在紐約大學(xué)獲得生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)碩士學(xué)位，2020 年在紐約大學(xué)獲得計算生物學(xué)博士學(xué)位，此后在哥倫布畢業(yè)大學(xué)進(jìn)行博士后研究工作。

95% 的腸道微生物難以進(jìn)行實驗室培養(yǎng)，傳統(tǒng)基因研究局限于少數(shù)可培養(yǎng)菌種（例如擬桿菌）。腸道環(huán)境復(fù)雜多變，其中的微生物需要特殊“生存工具”才能在競爭中存活，但這些工具的基因組成始終成謎。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊提出了一種強(qiáng)大的基于機(jī)器學(xué)習(xí)的計算框架，能夠?qū)淖畛醯募s 28 萬個基因組中篩選出的約 3700 種微生物（包含人類/小鼠腸道、環(huán)境微生物）進(jìn)行系統(tǒng)分析，篩選與腸道定植強(qiáng)相關(guān)的基因家族，從中發(fā)現(xiàn)了 79 個定植基因模塊，其中 37 個在人類和小鼠腸道細(xì)菌中高度保守，包括已知的群體感應(yīng)系統(tǒng)（例如 AI-2）和全新發(fā)現(xiàn)的 tRNA 翻譯和修飾系統(tǒng)，排名前 10 的基因模塊中，5 個涉及蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控（例如 YigZ、TrhP）。

接下來，研究團(tuán)隊在小鼠體內(nèi)對上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了驗證，以揭示此前未被描述的、具有顯著效應(yīng)的真正意義上的定植因子。

研究團(tuán)隊選擇了兩種定植能力相差懸殊的大腸桿菌菌株——大腸桿菌 MP1（定植能力強(qiáng)）vs 大腸桿菌 MG1655（定植能力弱），結(jié)果顯示：

1、敲除YigZ（IMPACT家族蛋白）會導(dǎo)致 MP1 的定植能力下降為原來的千分之一，而過表達(dá)來自 MP1 的YigZ，能夠使 MG1655 的定植能力提升為原來的 300 倍以上。且 YigZ 的天然等位基因突變會影響菌株間定植效率。

2、敲除TrhP（tRNA羥化酶）會導(dǎo)致定植失敗，其與 YigZ 存在協(xié)同作用。

這些實驗結(jié)果表明，YigZ和TrhP是大腸桿菌在腸道中定植所必需的真正的定植因子。

研究團(tuán)隊認(rèn)為，這些定植相關(guān)基因可能通過調(diào)控核糖體功能或翻譯保真度幫助腸道細(xì)菌適應(yīng)腸道的壓力環(huán)境，類似“細(xì)胞生存加速器”。

這項研究首創(chuàng)了生命樹尺度基因型-生境關(guān)聯(lián)分析，克服傳統(tǒng)研究的兩大局限——通過整合宏基因組數(shù)據(jù)而不依賴微生物可培養(yǎng)性；突破了物種界限，發(fā)現(xiàn)了跨門級保守機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)有著以下幾個應(yīng)用方向：