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2025年1月7日，Alloy Therapeutics（“Alloy”）宣布，公司與賽諾菲（“Sanofi”）達(dá)成合作和許可協(xié)議，使用其新穎且專有的 AntiClastic 反義平臺(tái)開(kāi)發(fā)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的新型基因藥物，旨在跨越血腦屏障。

根據(jù)協(xié)議條款，賽諾菲將向 Alloy 提供前期許可費(fèi)和高達(dá) 2750 萬(wàn)美元的近期臨床前里程碑付款；此外，Alloy還將有資格獲得超過(guò) 4 億美元的發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款，以及合作產(chǎn)生的任何產(chǎn)品銷(xiāo)售的分級(jí)版稅。

關(guān)于Alloy

Alloy 是一家生物技術(shù)生態(tài)系統(tǒng)公司，其推出的AntiClastic? ASO平臺(tái)將主要序列的改進(jìn)與核酸藥物的新型空間構(gòu)象相結(jié)合，由此產(chǎn)生的AntiClastic ASO候選物具有更好的效力，促進(jìn)了對(duì)目標(biāo)RNA的傳遞，最大限度地減少了與非預(yù)期RNA目標(biāo)和炎癥反應(yīng)的相互作用，從而獲得了卓越的治療指數(shù)。這個(gè)平臺(tái)廣泛適用于通過(guò)靶向CNS、肝臟、肌肉、眼球等部位表達(dá)的基因來(lái)治療疾病。

除AntiClastic ASO外，公司正在擴(kuò)展到其用于基因藥物的開(kāi)發(fā)，通過(guò)與Alloy的抗體發(fā)現(xiàn)服務(wù)合作，將其ATX-Gx?轉(zhuǎn)基因人源化小鼠平臺(tái)廣泛提供給全球科學(xué)界，或用于合作伙伴各自的實(shí)驗(yàn)室。

近年來(lái)，公司達(dá)成多項(xiàng)合作。2024年11月，公司與武田達(dá)成戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T細(xì)胞平臺(tái) (iCAR-T) 和 CAR-NK 平臺(tái) (iCAR-NK)，用于實(shí)體和血液腫瘤。基于與武田達(dá)成的協(xié)議，Alloy 將利用其獨(dú)特商業(yè)模式的協(xié)同效應(yīng)進(jìn)一步推進(jìn) iCAR-T/NK 平臺(tái)的開(kāi)發(fā)，同時(shí)讓生物技術(shù)和制藥合作伙伴能夠更廣泛地使用該技術(shù)。

關(guān)于ASO在CNS的應(yīng)用

CNS是一個(gè)日益嚴(yán)重且花費(fèi)高昂的全球健康問(wèn)題，其藥物開(kāi)發(fā)具有臨床轉(zhuǎn)化成本高、臨床使用途徑長(zhǎng)且失敗率高等挑戰(zhàn)，其中，包括阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）等在內(nèi)的疾病，由于治療受限于血腦屏障（BBB）的存在，使得藥物難以到達(dá)病灶。

小核酸藥物（又稱寡核苷酸藥物）如反義寡核苷酸（ASO）和小干擾RNA（siRNA），近年來(lái)在CNS領(lǐng)域的研發(fā)勢(shì)頭高漲。其中，首個(gè)ASO療法獲批治療脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)，成功揭開(kāi)了ASO藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的序幕。研究表明，ASO通過(guò)RNase H1降解mRNA，而siRNA則通過(guò)RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）切割mRNA，使得小核酸藥物能夠精確抑制或調(diào)節(jié)特定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而治療疾病的目的。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已有幾款小核酸藥物獲批用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，包括Nusinersen（Spinraza）用于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），Tofersen（Qalsody）用于肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）；除了獲批藥物外，還有多種小核酸藥物正處于臨床試驗(yàn)階段，例如IONIS-MAPTRx（BIIB080）用于阿爾茨海默病，Eplontersen用于遺傳性ATTR多發(fā)性神經(jīng)病等等。

關(guān)于賽諾菲在小核酸的布局

2011年，賽諾菲以201億美元收購(gòu)Genzyme，收獲了Lademirsen（RG-012）和米泊美生（mipomersen）兩款藥物，拉開(kāi)了公司進(jìn)軍小核酸的序幕。Mipomersen是Genzyme和Ionis的前身Isis Pharmaceuticals合作研發(fā)的一種合成的硫代磷酸寡核苷酸，目前已撤市；lademirsen（RG-012）是另一款A(yù)SO，主要針對(duì)alport綜合征進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

賽諾菲選擇在罕見(jiàn)病領(lǐng)域繼續(xù)深耕；2012年，公司與RNAi療法巨頭Alnylam 建立合作關(guān)系，在2014年更是以巨額溢價(jià)購(gòu)買(mǎi)了Alnylam 12%的股份，同時(shí)投資7億美元獲得Alnylam小核酸藥物（包括針對(duì)ATTR的Onpattro和Amvuttra等）的相關(guān)權(quán)利。然而，2018年，賽諾菲架構(gòu)發(fā)生重大調(diào)整，與Alnylam的合作也隨之改變，賽諾菲僅保留了血友病候選藥物fitusiran的全球權(quán)利；fitusiran是一種全新機(jī)制的RNA干擾藥物，作用靶點(diǎn)是抗凝系統(tǒng)的抗凝血酶III（ATIII），通過(guò)降低ATIII的水平，進(jìn)而促進(jìn)患者體內(nèi)凝血酶的生成。因此對(duì)伴或不伴抑制物的血友病A/B患者均有效。

隨著小核酸被獲批使用，基于寡核苷酸-抗體偶聯(lián)物亦被越來(lái)越多關(guān)注，以解決小核酸遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)問(wèn)題。受ADC概念的啟發(fā)，2022年 10 月，賽諾菲與miRecule達(dá)成合作和獨(dú)家許可協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化新型抗體-RNA偶聯(lián)藥物（ARC）用于治療面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）。此次合作將結(jié)合miRecule的抗DUX4 RNA療法（通過(guò)該公司專有的DREAmiR平臺(tái)開(kāi)發(fā)）和賽諾菲專有的肌肉靶向納米抗體技術(shù)，并利用miRecule的NAVIgGator偶聯(lián)技術(shù)和配方化學(xué)將這兩個(gè)分子連接成ARC，選擇性靶向和抑制肌肉組織中的病變部位。

在小核酸領(lǐng)域，賽諾菲同樣看好中國(guó)公司。2022年7月，大睿生物宣布獲得賽諾菲化學(xué)修飾和遞送 siRNA 平臺(tái)，以及四個(gè)未公開(kāi)靶點(diǎn)臨床前候選藥物的全球獨(dú)家授權(quán)。大睿生物成立于2021年，旨在建立自有平臺(tái)以開(kāi)發(fā)創(chuàng)新顛覆性核酸藥物；借助于獨(dú)有的遞送平臺(tái)，大睿生物的核酸藥物通過(guò)模塊化及可編程模式的研發(fā)，主要針對(duì)代謝、中樞神經(jīng)、眼科、腫瘤等疾病領(lǐng)域。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，賽諾菲在小核酸領(lǐng)域公布局約十余款藥物。