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今日，根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)公示，諾華(“Novartis”)申報的[225Ac]Ac-PSMA-617注射液的臨床試驗申請獲得受理。[225Ac]Ac-PSMA-617（AAA817）是一款靶向 PSMA的放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC），正在開發(fā)用于治療前列腺癌。
關(guān)于AAA817
AAA817是諾華目前在研核藥中進展最快的藥物之一；在ClinicalTrials網(wǎng)站登記的臨床2/3期試驗顯示，該藥物正探索用于在已接受雄激素受體抑制劑和紫衫烷類藥物治療，且在接受177Lu-PSMA治療期間或之后仍出現(xiàn)疾病進展的PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的療效，預(yù)計將入組432名患者。
關(guān)于RDC
RDC是一種將精準靶向分子 (單抗或多肽/小分子，Ligand) 和強力殺傷因子 (核素，Radioisotope) 用連接臂 (Linker) 螯合劑（Chelator）偶聯(lián)在一起而設(shè)計開發(fā)的藥物形態(tài)；得益于其特殊的作用機制，RDC可實現(xiàn)高精度診斷及在治療疾病的過程中具有不易耐藥等優(yōu)點，被認為是目前核藥靶向治療領(lǐng)域最具潛力的發(fā)展方向之一。
RDC的結(jié)構(gòu)類似于ADC 藥物，據(jù)簡一生物官方公眾號，RDC 機制為利用抗體或小分子介導特異性靶向作用，將細胞毒性分子或成像分子如放射性核素遞送至靶位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線集中作用于組織局部，在高效精準治療的同時降低全身暴露對其他組織造成的損傷。核素帶來的放射性射線所產(chǎn)生的能量可破壞細胞的染色體，使細胞停止生長，從而消滅快速分裂和生長的癌細胞。
ADC與RDC對比
根據(jù)靶向配體的不同，可細分為抗體偶聯(lián)核素藥物（ARC）、小分子偶聯(lián)核素藥物和多肽偶聯(lián)核素藥物（PRC），其中多肽偶聯(lián)核素藥物是目前的熱門研發(fā)方向。
三類RDC藥物類型
RDC 具備診療一體的優(yōu)勢，實現(xiàn)疾病診斷和治療雙贏。在診斷層面，通過連接診斷核素進入人體，利用分子影像方式監(jiān)測診斷試劑及其靶點結(jié)合的位置，這也就意味著看見其靶向需要治療的腫瘤位置；在治療層面，同一藥物結(jié)構(gòu)加載治療核素后，相應(yīng)治療核藥仍然會結(jié)合到上述診斷試劑結(jié)合的腫瘤靶點上，從而產(chǎn)生治療效果。具體優(yōu)勢包括：
機制方面：核藥依靠直接的核素內(nèi)照射，可降低腫瘤細胞的放射抵抗的耐藥機會。
靶向配體：除了大分子的單抗以外，還可以是體積更小的小分子或多肽等，更容易讓RDC 通過滲透作用深入腫瘤內(nèi)部，更不容易產(chǎn)生耐藥。
根據(jù)BBC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場規(guī)模約93億美元；雖然當前診斷性核藥占主導地位，但未來隨著治療性核藥審批流程的不斷優(yōu)化，臨床應(yīng)用范圍的持續(xù)擴大，治療用核藥陸續(xù)獲批上市，預(yù)計全球核藥市場在2022-2026年復合增速為11.6％，2026年的市場規(guī)模將達到175億美元。其中，諾華的代表性藥物Lutathera和Pluvicto自上市以來市場表現(xiàn)強勁，2024年銷售額分別達到7.24億美元和13.92億美元。
根據(jù)肽研社數(shù)據(jù)，2019年我國核藥市場規(guī)模達61.5億元，相較2015年增長了70%，2020年和2021年由于疫情影響，市場規(guī)模有所下滑。但我國人口基數(shù)大，目前國內(nèi)核醫(yī)學診療在國內(nèi)的滲透率遠低于美國等成熟市場，隨著臨床需求的快速增長，我國核藥市場預(yù)計未來能保持快速增長。
關(guān)于前列性癌
前列腺癌是指前列腺中出現(xiàn)異常細胞，異常細胞可能不斷增殖擴散至前列腺以外的地方，局限在前列腺內(nèi)的癌癥稱為局限性前列腺癌，如果擴散到身體的其他部位/器官/淋巴結(jié)/骨骼，則稱為晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌。大多數(shù)前列腺癌生長非常緩慢，大約95%的男性在診斷后至少可存活5年。
2022年我國前列腺癌新發(fā)病例數(shù)達13.42萬人，死亡病例數(shù)4.75萬人，而早期與晚期前列腺癌患者確診比例在國內(nèi)呈現(xiàn)出相對不均衡性，中國前列腺癌篩查與早診早治指南指出，我國前列腺癌初診病例以臨床中晚期居多，臨床局限性病例僅為30%，導致我國前列腺癌患者總體預(yù)后較差，2013年-2015年期間我國前列腺癌年齡標化5年生存率從53.8%上升至66.4%（以美國參照，被診斷為早期前列腺癌的男性5年生存率超過99%）。
在晚期前列腺癌疾病進展中，依據(jù)臨床狀態(tài)、生物學特征等可劃分為不同階段，如轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC），針對不同階段的患者群體，臨床治療手段和目標存在一定的差異性。
目前，前列腺癌激素療法是晚期前列腺癌的標準一線治療方法，包括雄激素剝奪療法（ADT）、雄激素合成抑制（如醋酸阿比特龍）或新型內(nèi)分泌治療（NHT）。
關(guān)于諾華在核藥的布局
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前諾華布局的放射性藥物約三十余種。
參考資料
1、CDE官網(wǎng)
2、平安證券
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