▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
一百多年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在給全身各個(gè)組織和器官染色時(shí)，通過血液傳送的染料分子無法進(jìn)入腦組織，在血液和腦組織之間有一層神秘的屏障。如今，借助先進(jìn)的標(biāo)記和成像技術(shù)我們早已知道，這層血-腦屏障由大腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和腦組織中的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，是保護(hù)大腦免受循環(huán)炎癥因子、病原體等傷害的關(guān)鍵壁壘。
斯坦福大學(xué)知名神經(jīng)科學(xué)家Tony Wyss-Coray教授多年來廣泛研究了血-腦屏障在衰老過程中發(fā)生的變化，尤其是在衰老和衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病等）發(fā)生期間，血-腦屏障通透性的改變與大腦認(rèn)知功能衰退的密切關(guān)聯(lián)。他們還通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，修復(fù)老年小鼠的血-腦屏障，阻擋衰老血液對大腦的影響，可以讓衰老的大腦“重返青春”。
在近日發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》的一篇論文中，Wyss-Coray教授與2022年 合作，對于血-腦屏障在衰老過程中的改變又有了重要的新發(fā)現(xiàn)，并由此帶來了促進(jìn)大腦健康的新線索。用研究者的話說，關(guān)于大腦衰老的關(guān)鍵部分，多年來不為人知的巨大結(jié)構(gòu)變化，就隱藏在眾目睽睽之下。
這一發(fā)現(xiàn)得益于Bertozzi教授在糖基化修飾領(lǐng)域的開創(chuàng)性工作。多年來，研究者發(fā)現(xiàn)有許多帶糖鏈的分子（包括糖蛋白、糖脂，甚至糖RNA）分布在細(xì)胞表面，影響各種生物學(xué)過程。在此次研究中，他們注意到了構(gòu)成血-腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞表面。
具體來說，是這些內(nèi)皮細(xì)胞表面的多糖包被（glycocalyx），主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂組成。由于糖鏈都朝向胞外，細(xì)胞外層仿佛包了層糖衣，如同花萼包著花瓣，因此多糖包被也被稱為“糖萼”。
▲血-腦屏障血管腔中的多糖包被示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
在檢查不同年齡小鼠的大腦時(shí)，研究人員通過特殊的金屬染色劑和電子顯微鏡觀察到，健康年輕小鼠的血-腦屏障“糖衣”厚實(shí)、均勻，而在年老小鼠的腦中，這層“糖衣”變得薄而破碎。而伴隨著“糖衣”的變化，血-腦屏障發(fā)生滲漏，導(dǎo)致血液中的神經(jīng)毒性因子和炎癥因子等很容易進(jìn)入腦組織，這些正是衰老和神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵病理標(biāo)志。
▲3月齡年輕小鼠和21個(gè)月年老小鼠的腦血管內(nèi)皮多糖包被（深色）對比（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，多糖包被的主要結(jié)構(gòu)成分黏蛋白型O-糖鏈減少是導(dǎo)致血-腦屏障“糖衣”破損的關(guān)鍵。黏蛋白型O-糖基化（mucin-type O-glycosylation）是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在酶作用下，細(xì)胞表面的黏蛋白家族或包括黏蛋白結(jié)構(gòu)域的糖蛋白通過絲氨酸、蘇氨酸殘基添加上糖鏈。
腦內(nèi)皮細(xì)胞中的黏蛋白型O-糖基化不僅會在衰老期間下調(diào)，對人群隊(duì)列的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，在阿爾茨海默病、亨廷頓病等不同神經(jīng)退行性疾病的患者中，腦內(nèi)皮細(xì)胞的黏蛋白型O-糖基化普遍發(fā)生了下調(diào)。
由于這種糖基化下調(diào)不是因?yàn)轲さ鞍捉Y(jié)構(gòu)域糖蛋白支架的丟失，而主要是O-糖基化生物合成酶的水平下降所致，為了逆轉(zhuǎn)多糖包被的缺損，研究人員嘗試了以腺相關(guān)病毒為載體，將表達(dá)兩種關(guān)鍵黏蛋白型O-糖基化合成酶的基因送入老年小鼠的腦血管。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過這種基因治療的老年小鼠，血-腦屏障的滲漏明顯改觀。此外，隨著血-腦屏障的“糖衣”恢復(fù)得更為完整，老年小鼠的神經(jīng)炎癥減輕，在走迷宮等測試中表現(xiàn)出了記憶力和學(xué)習(xí)能力的顯著改善。
▲在衰老或神經(jīng)退行性疾病期間受損的血-腦屏障功能有望通過修復(fù)多糖包被得到改善（圖片來源：參考資料[1]）
綜合這些結(jié)果，研究作者在論文中總結(jié)說，“我們的結(jié)果為衰老的大腦內(nèi)皮多糖包被提供了詳細(xì)的組成和結(jié)構(gòu)圖譜，并揭示了衰老及疾病相關(guān)的多糖包被失調(diào)對于血-腦屏障的完整以及大腦健康有重要影響?！?/p>
共同通訊作者Bertozzi教授在斯坦福大學(xué)的新聞稿中進(jìn)一步指出，接下來了解人類中是否也有類似的機(jī)制在發(fā)揮作用以及將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為療法是至關(guān)重要的。鑒于血-腦屏障不易通透的特點(diǎn)不僅是對大腦的保護(hù)，也給藥物輸送制造了難題，因此有關(guān)這層“糖衣”的發(fā)現(xiàn)，還有可能帶來更好的新方法幫助我們把藥物輸送到大腦中去，為治療多發(fā)性硬化、腦瘤等各種腦部疾病帶來希望。
參考資料：
[1] Sophia M. Shi et al., Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9
[2] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4
[3] Changes in brain’s ‘sugar shield’ could be key to understanding effects of aging. Retrieved Feb. 27, 2025 from https://news.stanford.edu/stories/2025/02/study-links-the-sugars-on-cell-surfaces-to-brain-resilience
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