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整理者：雨過天晴

審核人：鷹版

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，而MET、BRAF等罕見靶點(diǎn)在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。盡管看起來MET基因異常、BRAF突變占比相較其他常見突變相對較低，但由于我國患病人口基數(shù)龐大，外加在EGFR三代藥物耐藥后常見，因此存在MET基因異常、BRAF基因突變的患者數(shù)量依舊不容小覷。

為幫助解決少見靶點(diǎn)NSCLC患者在治療過程中存在的諸多困境，與癌共舞論壇特開啟“愈見新生——NSCLC少見靶點(diǎn)”系列直播科普活動(dòng)。在這篇科普文章中，小愛提煉了該系列直播第一期，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院褚倩教授與湖南省腫瘤醫(yī)院蒲興祥教授于3月4日在“破譯MET——什么是MET基因變異”直播中的精彩內(nèi)容，希望幫助患者進(jìn)一步深入了解MET基因變異的機(jī)制及診療策略。

如何定義NSCLC“少見靶點(diǎn)”？目前已發(fā)現(xiàn)哪些少見靶點(diǎn)？

褚倩教授：少見靶點(diǎn)是指非小細(xì)胞肺癌中突變頻率較低的驅(qū)動(dòng)基因突變，通常定義為發(fā)生率低于5%。與常見靶點(diǎn)（EGFR、ALK等）相比，少見靶點(diǎn)雖然罕見，但其在臨床中具有重要意義，因?yàn)橐坏┗颊邤y帶這些突變，便可能從靶向治療中獲益。

在NSCLC領(lǐng)域，常見的少見靶點(diǎn)包括MET、ROS1、BRAF、RET、HER2、NTRK。其中，MET靶點(diǎn)常見的變異形式可分為MET14外顯子跳躍突變和MET原發(fā)拷貝數(shù)擴(kuò)增，前者多見于高齡患者，中位年齡約72歲，發(fā)生率約為0.9%-4%；后者的發(fā)生率約為1%-5%。ROS1的發(fā)生率約為1%-2%，多見于年輕、不吸煙的肺腺癌患者。BRAF的發(fā)生率約為1%-3%，主要見于肺腺癌患者。RET的發(fā)生率約為1%-2%，多見于年輕患者。HER2的發(fā)生率約為2%-4%。NTRK的發(fā)生率則更低，不足1%，是目前已知最少見但已有靶向藥物的少見靶點(diǎn)。

盡管這些靶點(diǎn)的發(fā)生率較低，但由于肺癌（尤其是NSCLC）的總體發(fā)病率高，即使不足5%，這也意味著大量患者可能從靶向治療中受益。隨著罕見靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)和靶向藥物的快速研發(fā)，越來越多的患者獲得了新的治療選擇和希望。

MET基因的變異主要存在哪些形式？治療方案及預(yù)后是否存在顯著差異？

蒲興祥教授：MET基因是肺癌中一個(gè)重要的罕見靶點(diǎn)，其變異形式主要包括以下幾種：MET 14外顯子跳躍突變、MET基因融合、MET基因擴(kuò)增、MET蛋白過表達(dá)。

MET 14跳突的發(fā)生率：約為0.9%-4.0%，在治療方面，目前已有針對性的靶向藥物，療效顯著。MET基因融合較為罕見，發(fā)生率約為0.5%，且尚無特異性靶向藥物，可嘗試使用MET抑制劑治療。MET基因擴(kuò)增可分為原發(fā)擴(kuò)增和繼發(fā)擴(kuò)增，原發(fā)擴(kuò)增可通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率約為1%-5%；繼發(fā)擴(kuò)增常見于EGFR、ALK、ROS1等靶向藥物耐藥之后，發(fā)生率約為5%-20%。MET蛋白過表達(dá)可通過免疫組化檢測，陽性率較高，具體數(shù)據(jù)因檢測標(biāo)準(zhǔn)不同而有所差異。在臨床上，MET蛋白過表達(dá)可作為診斷和治療的參考指標(biāo)，但其作為治療靶點(diǎn)的價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

在治療方案和預(yù)后方面，這些不同的變異形式也存在顯著差異：

MET 14外顯子跳躍突變：靶向治療療效顯著，客觀緩解率（ORR）可達(dá)40%-70%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6-12個(gè)月。

MET擴(kuò)增：原發(fā)擴(kuò)增患者對MET抑制劑反應(yīng)較好，而繼發(fā)擴(kuò)增患者需聯(lián)合治療（如EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑）。

MET融合和蛋白過表達(dá)：目前治療選擇有限，療效和預(yù)后相對較差。

通過檢測來確定上述這些變異形式，可為患者提供精準(zhǔn)的治療指導(dǎo)，改善預(yù)后。

MET擴(kuò)增的出現(xiàn)概率較高，變得不再“罕見”，是否會(huì)成為常見靶點(diǎn)？

褚倩教授：MET擴(kuò)增作為旁路激活機(jī)制，在EGFR-TKI耐藥患者中的發(fā)生率較高。例如，在一代或二代EGFR-TKI耐藥患者中，MET擴(kuò)增的發(fā)生率約為5%-22%。然而，隨著三代EGFR-TKI（如奧希替尼）的廣泛應(yīng)用，MET擴(kuò)增的發(fā)生率顯著上升，報(bào)道顯示其發(fā)生率在5%-50%之間，多數(shù)研究支持20%-50%的發(fā)生率。

因此，在后線治療中，MET擴(kuò)增并不罕見。然而，我們在定義“少見靶點(diǎn)”時(shí)，通常聚焦于初始確診時(shí)的基因狀態(tài)，而非治療后的獲得性突變。隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用和耐藥機(jī)制的深入研究，MET擴(kuò)增在臨床中的重要性將進(jìn)一步提升，未來可能成為一個(gè)更為常見的治療靶點(diǎn)。

針對MET14跳突、MET擴(kuò)增、MET蛋白過表達(dá)、MET融合等變異形式，應(yīng)該采用哪些檢測方式？必要時(shí)是否需要相互驗(yàn)證或補(bǔ)充檢測？

蒲興祥教授：不同的檢測方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇合適的檢測方式，必要時(shí)確實(shí)需要進(jìn)行多方法聯(lián)合驗(yàn)證，以確保診斷的準(zhǔn)確性。

MET 14跳突檢測方法包括RT-PCR和二代測序（NGS），RT-PCR雖然快速、經(jīng)濟(jì)，但僅能檢測已知突變，二代測序（NGS）則可同時(shí)檢測多種基因突變（例如EGFR、ROS1等），但耗時(shí)較長（約7個(gè)工作日），費(fèi)用較高。在臨床上NGS是首選方式，因其可提供更全面的基因信息。

MET基因擴(kuò)增的檢測方法包括熒光原位雜交（FISH）和二代測序（NGS），F(xiàn)ISH方法檢測快速、特異性高，但僅能檢測擴(kuò)增。NGS可以同時(shí)檢測擴(kuò)增及其他基因變異，但同樣還是耗時(shí)較長。在臨床上，多推薦FISH用于快速篩查，NGS用于全面分析。

MET蛋白過表達(dá)的檢測方法，免疫組化（IHC）是首選，快速、經(jīng)濟(jì)，通常1-2天即可出結(jié)果，但結(jié)果可能受抗體質(zhì)量和判讀標(biāo)準(zhǔn)影響，所以必要時(shí)還需結(jié)合其他檢測方法驗(yàn)證。

MET基因融合的檢測方法與MET14跳突基本一樣，RT-PCR僅能檢測已知融合類型，而NGS可檢測已知和未知融合類型，是首選方法，因其可提供更全面的基因信息。

對于復(fù)雜病例，多建議結(jié)合多種檢測方法（NGS+FISH或NGS+IHC）進(jìn)行相互驗(yàn)證，以提高檢測的準(zhǔn)確性和全面性。例如，MET蛋白過表達(dá)可通過IHC快速篩查，但需通過NGS或FISH進(jìn)一步驗(yàn)證是否存在基因擴(kuò)增或突變。

基因檢測報(bào)告中的字母和數(shù)字分別代表哪些含義？患者如何判斷自己是否為MET14跳突？

褚倩教授：基因檢測報(bào)告通常包含大量專業(yè)信息，為了便于患者以及相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的判讀，檢測平臺(tái)會(huì)給出一個(gè)基本注釋，以下圖中的報(bào)告為例：

這份報(bào)告顯示患者具有兩個(gè)不同的克隆，一個(gè)是MET，在內(nèi)含子13（intron13）這里，前面的敘述表示它在染色體上的位置。另外，在c.2888位點(diǎn)的一個(gè)代號為G的氨基酸變成了代號為A的氨基酸。

后面則是突變的豐度，19.59%表示突變基因在樣本中的比例。通常認(rèn)為，豐度越高，靶向治療效果可能更好。

報(bào)告還會(huì)列出FDA或NMPA批準(zhǔn)的針對該突變的藥物，在這份報(bào)告中共列出了6款藥物。對于其他癌種或臨床試驗(yàn)中的藥物，報(bào)告往往也會(huì)提供相關(guān)信息。

如果報(bào)告中明確標(biāo)注“MET exon 14 skipping”或類似描述，即可判斷為MET14跳突。若無明確標(biāo)注，可通過突變位點(diǎn)（如c.2888G>A）和注釋信息進(jìn)一步確認(rèn)。

報(bào)告可能還會(huì)列出其他突變（如KRAS），但需注意并非所有突變都有對應(yīng)的靶向藥物。對于無治療意義的突變（如某些融合基因），報(bào)告中“潛在受益藥物”一欄可能為空。

綜上所述，患者在閱讀基因檢測報(bào)告時(shí)，可重點(diǎn)關(guān)注突變基因、突變豐度及藥物推薦部分。若報(bào)告內(nèi)容復(fù)雜，可參考報(bào)告末尾的注釋或咨詢專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行解讀。

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型MET抑制劑有何差異，患者應(yīng)該如何選擇？

蒲興祥教授：MET抑制劑根據(jù)其作用機(jī)制和靶點(diǎn)特異性，可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，Ⅰ型又可以分為ⅠA型和ⅠB型。

Ⅰ型MET抑制劑是指多靶點(diǎn)抑制劑（如克唑替尼），可同時(shí)抑制MET、ALK、ROS1等多個(gè)靶點(diǎn)，但可能因“脫靶效應(yīng)”導(dǎo)致療效有限。ⅠB型則是高選擇性MET抑制劑（卡馬替尼等），靶點(diǎn)更專一，結(jié)合力更強(qiáng)，療效顯著，是目前治療MET14跳突的首選藥物。

Ⅱ型MET抑制劑的代表藥物包括卡博替尼、梅沙替尼，可同時(shí)抑制MET及其他激酶（如VEGFR），但療效相對較低，臨床應(yīng)用較少。

Ⅲ型MET抑制劑代表藥物為Tivantinib，療效較差，目前研究和臨床應(yīng)用較少。

MET14跳突患者首選ⅠB型MET抑制劑，因其療效顯著且安全性較好。MET擴(kuò)增患者可嘗試ⅠB型MET抑制劑或聯(lián)合治療（如EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑）。其他MET異常（如融合、過表達(dá)）：目前尚無特異性藥物，可考慮臨床試驗(yàn)或聯(lián)合治療。

MET擴(kuò)增倍數(shù)是否有統(tǒng)一界定標(biāo)準(zhǔn)？擴(kuò)增倍數(shù)和療效之間是否存在明顯相關(guān)性？

褚倩教授：目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的MET擴(kuò)增倍數(shù)界定標(biāo)準(zhǔn)，但臨床研究中常用的cut-off值為5或6。早期研究曾將cut-off值設(shè)定為4或5，但隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增倍數(shù)越高（如≥6），患者的靶向治療獲益越明顯。研究表明，MET擴(kuò)增倍數(shù)與靶向治療的療效存在正相關(guān)性。擴(kuò)增倍數(shù)越高，MET抑制劑的客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存期（PFS）通常越好。

對于低擴(kuò)增倍數(shù)的患者，如果是單一驅(qū)動(dòng)基因突變，僅存在MET擴(kuò)增（如擴(kuò)增倍數(shù)為3-5）且無其他伴隨突變，可嘗試使用MET抑制劑。如果是多克隆驅(qū)動(dòng)基因突變，若患者同時(shí)存在其他驅(qū)動(dòng)基因突變（如EGFR、TP53、PIK3CA），且MET擴(kuò)增倍數(shù)較低（如<5），則更傾向于選擇化療為基礎(chǔ)的治療，因?yàn)閱为?dú)抑制MET可能對整體腫瘤控制的貢獻(xiàn)有限。

醫(yī)生在選擇MET抑制劑時(shí)，會(huì)考量哪些因素？

褚倩教授：目前國內(nèi)已批準(zhǔn)多款MET抑制劑用于一線治療，其中ⅠB型MET抑制劑（如卡馬替尼、賽沃替尼、特泊替尼等）因其療效顯著且安全性較好，已經(jīng)成為首選藥物。在選擇一線治療方案時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)綜合考慮以下幾方面因素：

療效數(shù)據(jù)：優(yōu)先選擇在隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中顯示較長中位無進(jìn)展生存期（PFS）的藥物。

癥狀改善：觀察患者癥狀（如咳嗽、胸痛、咯血、胸悶）的緩解情況。若癥狀明顯改善（如咳嗽減少、咯血消失），通常提示治療有效。

體征變化：通過體格檢查（如鎖骨上淋巴結(jié)縮?。┰u估治療效果。

影像學(xué)檢查：按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，通過CT或MRI測量腫瘤最大直徑的變化，評估療效。影像學(xué)檢查是療效評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

腫瘤標(biāo)志物：動(dòng)態(tài)監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物（如CEA、NSE）的變化趨勢，輔助判斷病情發(fā)展。

患者個(gè)體差異：根據(jù)患者的肝功能、合并癥、耐受性等個(gè)體情況，調(diào)整藥物劑量或選擇更安全的治療方案。例如，對于肝功能不全的患者，可能需要減少藥物劑量或選擇對肝臟影響較小的藥物。

心理與社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素：綜合考慮患者的心理狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)條件及治療意愿，制定個(gè)體化治療方案。

所以，一線治療方案的選擇需要基于多維度因素，確保治療的安全性和有效性。

MET抑制劑能否在新輔助治療階段應(yīng)用？對于年齡較大或拒絕化療的MET基因異?；颊?，圍術(shù)期應(yīng)用MET抑制劑能否獲益？

蒲興祥教授：目前，MET抑制劑在晚期MET基因異常患者中已顯示出顯著療效，并成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，在早期患者中的應(yīng)用仍缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。因此，各大指南和臨床常規(guī)尚未推薦其在新輔助治療或圍術(shù)期治療中使用。

對于早期MET基因異?；颊?，尤其是年齡較大、拒絕化療或存在化療禁忌證的患者，MET抑制劑的應(yīng)用需個(gè)體化考慮：

新輔助治療：若患者強(qiáng)烈拒絕化療或存在化療禁忌證，可嘗試使用MET抑制劑進(jìn)行新輔助治療，以縮小腫瘤、降低臨床分期，為手術(shù)創(chuàng)造更好條件。但需注意，這種用法尚未得到指南推薦，且缺乏大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)支持。

圍術(shù)期治療：對于不適合化療的患者，MET抑制劑可能作為圍術(shù)期治療的替代方案，但其療效和安全性仍需進(jìn)一步研究。

所以，MET抑制劑在早期MET基因異?；颊咧械膽?yīng)用仍處于探索階段，目前僅作為個(gè)體化治療的選擇。對于適合的患者，可在充分溝通和知情同意的前提下嘗試使用，但需密切監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。

MET抑制劑通常服用多久會(huì)出現(xiàn)耐藥？耐藥后是否需要進(jìn)行二次基因檢測？

蒲興祥教授：根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)，MET抑制劑的中位無進(jìn)展生存期（PFS）約為一年，這意味著部分患者大約在用藥一年左右出現(xiàn)耐藥。耐藥后，建議進(jìn)行二次基因檢測以明確耐藥機(jī)制，主要分為以下兩種情況：

MET通路依賴型耐藥：耐藥機(jī)制仍與MET通路相關(guān)（如繼發(fā)MET擴(kuò)增或突變），可通過更換MET抑制劑或調(diào)整治療方案應(yīng)對。

旁路激活型耐藥：耐藥機(jī)制涉及其他信號通路（如EGFR、HER2、KRAS等），需針對旁路激活靶點(diǎn)選擇相應(yīng)治療。

二次基因檢測的方式：

組織活檢：優(yōu)先選擇組織活檢進(jìn)行基因檢測，因其準(zhǔn)確性更高。

液體活檢（血液檢測）：若組織活檢不可行（如風(fēng)險(xiǎn)較高），可嘗試液體活檢，但其敏感性較低，可能無法檢測到腫瘤細(xì)胞或ctDNA。

所以，在MET抑制劑出現(xiàn)耐藥后，建議通過二次基因檢測明確耐藥機(jī)制，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整治療方案。組織活檢是首選檢測方式，液體活檢可作為補(bǔ)充。

不同MET抑制劑交替使用或穿插化療，或增加抗血管藥物，能否延緩耐藥的發(fā)生？

褚倩教授：關(guān)于MET抑制劑交替使用或穿插化療能否延緩耐藥，目前研究顯示，在EGFR-TKI治療中出現(xiàn)寡進(jìn)展時(shí)，聯(lián)合抗血管生成藥物確實(shí)可以延緩耐藥。這一策略在MET抑制劑治療中同樣具有可行性。

從治療原則來看，應(yīng)當(dāng)遵循“效不更方”，有效的治療方案應(yīng)持續(xù)使用直至疾病進(jìn)展。當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，可根據(jù)耐藥機(jī)制調(diào)整治療方案。在MET異?；颊咧?，聯(lián)合抗血管生成治療（如貝伐珠單抗或安羅替尼）已顯示出臨床獲益。研究數(shù)據(jù)表明，這種聯(lián)合治療可延長MET拷貝數(shù)擴(kuò)增患者的起效時(shí)間。

機(jī)制研究方面，我們團(tuán)隊(duì)曾發(fā)表的一篇研究也證實(shí)，在原發(fā)性MET拷貝數(shù)擴(kuò)增模型和EGFR-TKI耐藥模型中，MET抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著延長荷瘤小鼠的生存期。其機(jī)制在于MET信號通路與VEGF介導(dǎo)的血管生成通路之間存在串?dāng)_（cross-talk），這種相互作用使兩種藥物產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。

此外，初步研究顯示MET拷貝數(shù)擴(kuò)增患者對免疫治療也可能產(chǎn)生應(yīng)答。但MET抑制劑與免疫治療聯(lián)用時(shí)的不良反應(yīng)管理，仍是未來需要重點(diǎn)關(guān)注的臨床挑戰(zhàn)。

MET抑制劑有哪些常見不良反應(yīng)？患者如何做好居家管理？

褚倩教授：MET抑制劑常見不良反應(yīng)主要包括以下三類，需引起患者特別關(guān)注。

外周性水腫：常表現(xiàn)為對稱性雙下肢腫脹，可能向上肢蔓延。如果水腫持續(xù)加重或伴呼吸困難，提示可能累及腎臟或心臟。如果是輕度水腫可使用利尿劑（需遵醫(yī)囑）進(jìn)行緩解，嚴(yán)重時(shí)可考慮暫時(shí)減量，待緩解后逐步恢復(fù)劑量。

肝功能異常：常表現(xiàn)為皮膚和鞏膜黃染（黃疸），顯著乏力伴食欲減退，患者需要定期檢查肝功能，一旦出現(xiàn)上述癥狀需立即就醫(yī)處理。

間質(zhì)性肺炎：該不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，但需高度重視，一旦發(fā)生會(huì)出現(xiàn)很嚴(yán)重的后果。常表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難或發(fā)熱，應(yīng)立即就醫(yī)并進(jìn)行胸部CT檢查。

患者在日常居家管理中，可通過生活方式、飲食等方面進(jìn)行居家管理。例如，適當(dāng)活動(dòng)，在臥床時(shí)抬高下肢；控制鹽分?jǐn)z入，減少腌制食品和加工肉類；避免高脂肪、高糖飲食；出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)時(shí)，建議少食多餐，避免辛辣油膩；輕度腹瀉可使用止瀉藥或益生菌；建議每半個(gè)月至一個(gè)月檢查一次肝功能。

總體而言，MET抑制劑的不良反應(yīng)多為輕至中度，通過合理的居家護(hù)理、定期監(jiān)測和必要的醫(yī)療干預(yù)，大多數(shù)患者可以良好耐受。

結(jié)束語

在直播結(jié)束之際，蒲興祥教授總結(jié)道，通過腫瘤醫(yī)學(xué)知識(shí)的科普，我們希望患者及家屬能夠更好地了解肺癌及其靶向治療，掌握相關(guān)靶點(diǎn)和藥物的知識(shí)。這將有助于患者在家中進(jìn)行自我管理，并提高與醫(yī)生的溝通效率。

褚倩教授總結(jié)道，透過答疑的問題，深刻感受到患者群體的迫切需求。盡管我們在臨床工作中服務(wù)了大量患者，但與實(shí)際需求相比仍存在差距。此次活動(dòng)是CSCO患教專委會(huì)系列活動(dòng)的開端。未來，我們將繼續(xù)與“與癌共舞”論壇合作，逐步解決患者在診療過程中遇到的實(shí)際問題，與患者攜手共進(jìn)，充分利用以MET抑制劑為代表的優(yōu)質(zhì)藥物，為患者爭取更長的生存期和更好的生活質(zhì)量。