作者：Tony
與歐美人種不同的是，亞洲肺癌患者EGFR突變率高，約達(dá)到50%[1]，有更多機(jī)會使用靶向治療，也正因此，EGFR-TKI被稱為上帝送給亞洲人的“禮物”。
目前，以奧希替尼為代表的EGFR-TKI治療EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）療效斐然，但“耐藥”仍是讓很多患者和家屬倍感無力的難題。不過，有一顆已經(jīng)射出的“子彈”，在近日穩(wěn)穩(wěn)命中了EGFR突變NSCLC的“眉心”，為患者帶來了新的曙光。
3月10日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，科倫博泰旗下的TROP2 ADC“蘆康沙妥珠單抗（SKB264）”在國內(nèi)獲批新適應(yīng)癥，用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC成人患者。
ADC藥物是如何消滅腫瘤的？
ADC即抗體偶聯(lián)藥物，被視為化療藥、靶向藥和免疫藥之外的第4類抗癌藥物。
ADC藥物的研發(fā)邏輯，是將能殺死腫瘤細(xì)胞的毒藥，精準(zhǔn)的送到腫瘤部位，但又不傷害正常細(xì)胞。就像是將化療藥的殺傷力，和靶向藥的定位能力，結(jié)合到了一起。
這其中，A（Antibody）是能識別腫瘤細(xì)胞的抗體，D（Drug）是能殺死癌細(xì)胞的毒素，而C（Conjugate）則是把抗體和毒素綁定在一起的連接子。A+D+C，組成了ADC藥物，在進(jìn)入體內(nèi)后，A能特異的找到腫瘤細(xì)胞并黏住它，腫瘤細(xì)胞感到威脅，直接啟動(dòng)胞吞作用，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，C便不再綁定著D了，D解脫出來開始放毒，相當(dāng)于讓腫瘤細(xì)胞吃了個(gè)“禍害”，服毒自盡。
蘆康沙妥珠單抗是一種靶向TROP2的ADC，該藥物采用差異化設(shè)計(jì)理念，提高了ADC穩(wěn)定性并保持ADC生物活性，從而增強(qiáng)其靶向能力，也降低其脫靶和在靶脫瘤毒性，有望擴(kuò)大治療窗。
從后線到前線，蘆康沙妥珠單抗的療效如何？
1、EGFR突變NSCLC靶向耐藥后治療
本次肺癌新適應(yīng)癥的獲批是基于OptiTROP-Lung03研究，評估蘆康沙妥珠單抗對比多西他賽用于治療經(jīng)EGFR-TKI和含鉑化療治療(序貫或聯(lián)合)失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者的有效性和安全性。在預(yù)設(shè)的期中分析結(jié)果顯示，與多西他賽相比，蘆康沙妥珠單抗在客觀緩釋率(ORR)、無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)方面具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。
2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布了蘆康沙妥珠單抗治療經(jīng)治晚期NSCLC患者的 II 期研究數(shù)據(jù)[2]，其中EGFR突變患者的療效尤其亮眼，ORR為60%，中位PFS為11.5個(gè)月，中位OS為22.7個(gè)月，12個(gè)月和18個(gè)月的OS率分別為81.0%和76.2%。
蘆康沙妥珠單抗治療經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的II期研究療效數(shù)據(jù)
此外，蘆康沙妥珠單抗II期研究納入的EGFR突變患者只有50%接受過化療，意味著患者群體對化療的敏感性較高，這會提高療效。不過科倫博泰似乎對蘆康沙妥珠單抗的療效很有信心，正在國內(nèi)開展的III期研究（NCT05870319）中納入未經(jīng)化療的靶向經(jīng)治EGFR突變患者，對照組是含鉑雙藥化療（培美曲塞+卡鉑序貫培美曲塞），期待研究能夠取得積極結(jié)果，以造福更多EGFR突變耐藥的晚期NSCLC患者。
2、一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC
除了此次獲批所基于的OptiTROP-Lung03研究外，蘆康沙妥珠單抗既往還開展了OptiTROP-Lung01研究，且于2024年ASCO會議上公布了相關(guān)數(shù)據(jù)。
該研究探索了蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合PD-L1單抗（KL-A167）一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC的療效及安全性。雖然該研究為II期臨床研究，但已顯示出蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合PD-L1單抗可帶來更佳的療效，特別是在PD-L1陽性患者中，ORR達(dá)到80%以上，這一成果在以往的治療中罕見，提示蘆康沙妥珠單抗與免疫治療具有顯著協(xié)同作用[3]。
受研究啟發(fā)，目前對比蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合K藥（帕博利珠單抗）與K藥單藥一線治療初治PD-L1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的研究正在開展，也期待在提高緩解率和OS上取得進(jìn)一步的改善。
解碼TROP2 在抗腫瘤治療中的作用
TROP2是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞的自我更新、增殖、入侵和轉(zhuǎn)移過程中扮演了重要角色。
1、TROP2作為治療靶點(diǎn)的潛力
從臨床角度來看，TROP2的治療潛力十分顯著，它在肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種癌癥中都表現(xiàn)出高表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)；而在正常組織和細(xì)胞中，TROP2幾乎不表達(dá)或低表達(dá)，這使得TROP2成為向癌細(xì)胞特異性輸送細(xì)胞毒素的理想靶點(diǎn)[4]。
2、超便利，患者用藥前無需進(jìn)行TROP2檢測
由于腫瘤整體表現(xiàn)出TROP2的高表達(dá)[5]，且蘆康沙妥珠單抗具有旁觀者效應(yīng)，對于 TROP2陰性腫瘤細(xì)胞同樣具有殺傷作用，蘆康沙妥珠單抗對于各種 TROP2表達(dá)腫瘤具有類似獲益，患者用藥前不需要進(jìn)行TROP2表達(dá)的檢測，大大增強(qiáng)了用藥的便利性。
3、全球首個(gè)獲批肺癌適應(yīng)癥的TROP2 ADC
目前國內(nèi)已獲批2款TROP2 ADC，分別是蘆康沙妥珠單抗（科倫博泰）和戈沙妥珠單抗（吉利德），其中，蘆康沙妥珠單抗是全球首個(gè)在肺癌適應(yīng)癥獲批上市的TROP2 ADC藥物。另外，第一三共的德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）已在國內(nèi)報(bào)上市，用于HR陽性、HER2 陰性乳腺癌，預(yù)計(jì)今年下半年獲批。
除此之外，還有 3 款已進(jìn)入臨床 III 期，分別是FDA018（復(fù)旦張江）、SHR-A1921（恒瑞）、ESG401（詩健生物/聯(lián)寧生物）。
TROP2 ADC的未來展望和挑戰(zhàn)
TROP2 ADC不僅為患者的臨床治療提供了新的選擇，也為肺癌的臨床研究突破帶來了更多機(jī)會。
1、是否可以應(yīng)用于更早期的患者群體
局部晚期患者接受放化療后，是否可以進(jìn)行TROP2 ADC聯(lián)合免疫鞏固治療，以期獲得比單獨(dú)免疫治療更好的效果。盡管目前尚缺乏這方面的數(shù)據(jù)，但這類臨床研究的需求迫切。
此外，TROP2 ADC在驅(qū)動(dòng)基因陽性患者中的應(yīng)用不僅限于靶向治療失敗后，是否能將其應(yīng)用時(shí)機(jī)提前值得探索，比如在初治的驅(qū)動(dòng)基因陽性患者使用靶向治療的同時(shí)聯(lián)合TROP2 ADC，是否可以獲得更好的療效。目前，已在國內(nèi)開展聯(lián)合奧希替尼一線治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的注冊性III期臨床研究（OptiTROP-Lung07）。
2、加強(qiáng)安全性管理及耐藥應(yīng)對
盡管TROP2 ADC在肺癌治療中展現(xiàn)出顯著的療效，但仍面臨一些挑戰(zhàn)和未解決的問題。
- 安全性管理需要關(guān)注。例如，口腔炎和黏膜炎等不良反應(yīng)可能會影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性，如何更有效地預(yù)防和管理這些不良反應(yīng)，還需要通過進(jìn)一步研究驗(yàn)證和優(yōu)化。
- 并非所有患者都能從TROP2 ADC中獲得同樣的治療效果。部分患者可能存在對TROP2 ADC的原發(fā)性耐藥，或者在治療過程中出現(xiàn)獲得性耐藥，需要深入研究耐藥的分子機(jī)制，以及TROP2耐藥后的應(yīng)對措施。
持續(xù)的探索是推動(dòng)醫(yī)學(xué)進(jìn)步和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，我們也期待伴隨著更多臨床研究的開展，TROP2 ADC能夠成為肺癌治療的新引擎，為患者帶來更加精準(zhǔn)和有效的治療方案。
參考文獻(xiàn)
[1] Rosell, R., et al., Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. New England Journal of Medicine, 2009. 361(10): p. 958-967.
[2] Wenfeng Fang，Ying Cheng，et al. Abstract CT247: Updated efficacy and safety of anti-TROP2 ADC SKB264 (MK-2870) for previously treated advanced NSCLC in Phase 2 study.
https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2024-CT247
[3] Wenfeng Fang et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in combination with KL-A167 (anti-PD-L1) as first-line treatment for patients with advanced NSCLC from the phase II OptiTROP-Lung01 study. 2024 ASCO Oral Abstract Session LUNG CANCER—NON–SMALL CELL METASTATIC.Abstract 8502
[4] Lombardi P, Filetti M, Falcone R, et al. Overview of Trop-2 in Cancer: From PreClinical Studies to Future Directions in Clinical Settings. Cancers.2023;15(6):1744.
[5] Liao S, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors[J]. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.
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