作者：seacat
2025年3月26日，巴黎舉行的2025歐洲肺癌大會(huì)（ELCC 2025）報(bào)道了III期研究MARIPOSA的總生存期（OS）數(shù)據(jù)，研究數(shù)據(jù)埃萬妥單抗+蘭澤替尼（以下簡(jiǎn)稱A+L）一線治療（初治）EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，相比奧希替尼單藥的中位OS（36.7個(gè)月）延長(zhǎng)1年以上。此外A+L組的3年顱內(nèi)無進(jìn)展生存率達(dá)到36%，而奧希替尼僅為18%，提示A+L對(duì)腦轉(zhuǎn)移有更持久的控制力。值得注意的是A+L組有更多的靜脈血栓事件，需要預(yù)防性抗凝治療。
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雙靶抗體+三代TKI，
顯著降低所有患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)
埃萬妥單抗是一種靶向EGFR和c-MET的單克隆抗體，蘭澤替尼（曾用名拉澤替尼）則是一種第三代EGFR-TKI。
MARIPOSA研究是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼（A+L）對(duì)比奧希替尼單藥、蘭澤替尼單藥用于EGFR突變陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的療效及安全性。研究共納入1074例受試者，其中429例接受A+L治療，429例接受奧希替尼單藥治療，216例接受蘭澤替尼單藥治療。患者基線特征平衡。入組患者的中位年齡為63歲，62%為女性，59%為亞洲人，41%有腦轉(zhuǎn)移史。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
先前已報(bào)道A+L組合的中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于奧希替尼，數(shù)據(jù)顯示降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30%[23.7 vs. 16.6個(gè)月；HR=0.70；P＜0.001]，且無論是否伴腦轉(zhuǎn)移，是否亞洲人，患者的PFS獲益一致。探索性分析顯示具有TP53共突變、基線肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移以及基線或治療期間ctDNA陽性等高風(fēng)險(xiǎn)因素患者接受A+L治療同樣有PFS獲益。
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A+L組合總生存期突破4年
在今年的歐洲肺癌大會(huì)上口頭報(bào)告了MARIPOSA研究的最新OS數(shù)據(jù)，A+L組和奧希替尼組分別為未達(dá)到和36.7月，HR=0.75，p<0.005，A+L組合相比奧希替尼可降低患者25%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，奧希替尼組的OS數(shù)據(jù)與以往III期研究一致，提示結(jié)果可靠。
4年OS率，A+L組和奧希替尼組分別 56% vs 44%，預(yù)計(jì)A+L組的中位OS相比奧希替尼組延長(zhǎng)1年以上，就是說A+L組的中位OS超過4年！
圖一 MARIPOSA研究的OS曲線，藍(lán)色為A+L組，灰色為奧希替尼組
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埃萬妥單抗一線治療獲益超過二線治療
MARIPOSA研究不允許跨組用藥，即奧希替尼組耐藥后不能接受埃萬妥單抗治療。不過從埃萬妥單抗聯(lián)合化療二線治療數(shù)據(jù)看，二線聯(lián)合治療的PFS（8.2個(gè)月）遠(yuǎn)低于一線治療。二線聯(lián)合治療的PFS絕對(duì)獲益也低于一線治療（4個(gè)月vs 6個(gè)月），重要的是二線埃萬妥單抗聯(lián)合化療的OS僅比化療延長(zhǎng)2.4個(gè)月（17.7個(gè)月vs 15.3個(gè)月），提示對(duì)一般患者而言埃萬妥單抗一線應(yīng)用獲益較二線應(yīng)用獲益更大。
兩組患者一線治療耐藥后大部分都接受了后續(xù)治療（A+L組：74%；奧希替尼組：75%），奧希替尼組后續(xù)接受化療為基礎(chǔ)的治療的比例略高于A+L組。
圖二 MARIPOSA研究耐藥后首個(gè)后續(xù)治療方案，左邊為A+L組，右邊是奧希替尼組，橙色為化療，藍(lán)色為TKI治療，灰色為其他治療
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A+L提供更持久的腦轉(zhuǎn)控制
在基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，A+L組的中位顱內(nèi)PFS為25.4個(gè)月，而奧希替尼組為22.2個(gè)月，差別不大，但3年顱內(nèi)PFS率，A+L組為36%，而奧希替尼組為18%。
A+L組的顱內(nèi)客觀緩解率（icORR）為78%，而奧希替尼組為77%，差別也不大，但中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），A+L組為35.7個(gè)月，而奧希替尼組為29.6個(gè)月。
總的來說A+L組對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制在短期（2年內(nèi)）和奧希替尼差不多，但持久度長(zhǎng)于奧希替尼，在3年時(shí)對(duì)腦轉(zhuǎn)移的控制率明顯高于奧希替尼。
圖三 顱內(nèi)PFS曲線，藍(lán)色為A+L組，灰色為奧希替尼組
圖四 顱內(nèi)DOR曲線，藍(lán)色為A+L組，灰色為奧希替尼組
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65歲以上患者接受A+L治療OS獲益不足？需要預(yù)防這些不良反應(yīng)！
OS亞組分析顯示，≥65歲的患者獲益和奧希替尼差異不大，這可能與A+L組相比單藥奧希替尼有更多的毒性有關(guān)。
圖五 OS亞組分析，數(shù)據(jù)點(diǎn)偏左代表A+L獲益
A+L組最常見的不良反應(yīng) (≥20%) 為皮疹、指甲毒性、輸液相關(guān)反應(yīng) (埃萬妥單抗)、肌肉骨骼疼痛、水腫、口腔炎、靜脈血栓栓塞、感覺異常、疲勞、腹瀉、便秘、出血、皮膚干燥、食欲下降、瘙癢、惡心和眼部毒性。A+L組有10%的患者因治療相關(guān)不良事件終止治療，而奧希替尼組為3%。
圖六 MARIPOSA研究不良事件匯總
靜脈血栓栓塞（VTE）是美國FDA明確提及的A+L治療的嚴(yán)重安全信號(hào)，A+L治療的最初四個(gè)月應(yīng)口服抗凝藥物，進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。MARIPOSA研究中由于很少患者（5%）接受預(yù)防性抗凝治療，因此A+L組有高達(dá)40%的患者發(fā)生VTE，而奧希替尼組為11%。
此外，輸液相關(guān)反應(yīng)（IRR），以及皮疹和甲溝炎也是需要預(yù)防的不良反應(yīng)，隨著皮下注射劑型的埃萬妥單抗獲批，輸液相關(guān)不良反應(yīng)有望減少。預(yù)防措施詳見下圖：
圖七 A+L治療推薦不良反應(yīng)預(yù)防措施
圖八 預(yù)防措施可明顯減少A+L的不良反應(yīng)
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A+L方案有望年內(nèi)獲批
埃萬妥單抗聯(lián)合蘭澤替尼用于 EGFR 敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療的上市申請(qǐng)已經(jīng)于 2024 年 1 月 26 日獲 CDE 受理，有望今年獲批。A+L作為無化療方案，相比單藥奧希替尼顯著延長(zhǎng)患者總生存期一年以上，總生存期超過4年。不過要獲得A+L的長(zhǎng)期生存獲益，不良反應(yīng)預(yù)防尤其是靜脈血栓的預(yù)防一定要重視。
圖九A+L申請(qǐng)國內(nèi)上市
參考文獻(xiàn)
1、 RYBREVANT? (amivantamab-vmjw) plus LAZCLUZE? (lazertinib) outperforms osimertinib with a significant and unprecedented overall survival benefit in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer. News release. Johnson & Johnson. March 26, 2025. Accessed March 26, 2025.
https://tinyurl.com/3evwu3cf
2、 Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623
3、 https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-lazertinib-amivantamab-vmjw-non-small-lung-cancer
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