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你知道嗎？人體內(nèi)存在一種掌控著生命密碼的特殊蛋白——MET蛋白。正常的MET蛋白如同精密的信號(hào)開關(guān)，指揮著細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，對(duì)于促進(jìn)胚胎發(fā)育、器官發(fā)育和傷口愈合至關(guān)重要。MET 蛋白在完成自己的任務(wù)后會(huì)自動(dòng)降解，維持著人體微妙的平衡。

那么這個(gè)MET蛋白是從哪里來的呢？它是由MET 基因產(chǎn)生的，MET基因就像一本精密的設(shè)計(jì)手冊(cè)，詳細(xì)記載著制造MET蛋白的全套指令。這本手冊(cè)被拆分成多個(gè)章節(jié)，只有當(dāng)所有章節(jié)完整且按正確順序組裝時(shí)，才能生產(chǎn)出功能正常的MET蛋白。

當(dāng)MET基因發(fā)生變異時(shí)，這本生命手冊(cè)就會(huì)出現(xiàn)致命錯(cuò)誤：可能是第14章被意外刪除（MET外顯子14跳躍突變），某些段落被無限重復(fù)印刷（MET擴(kuò)增），甚至和其他書籍的章節(jié)混裝（MET融合）。這些錯(cuò)誤就導(dǎo)致MET蛋白失去控制，就像被卡在"開啟"狀態(tài)的開關(guān)，不斷向癌細(xì)胞發(fā)送"加速生長(zhǎng)"的錯(cuò)誤指令，從而成為惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的驅(qū)動(dòng)因素之一。

這些變異可見于非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、腎癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤，目前，國(guó)內(nèi)已獲批上市用于治療MET外顯子14跳躍突變的靶向藥物。

本文帶你一文了解MET變異、特泊替尼療效及使用注意事項(xiàng)。

1、在非小細(xì)胞肺癌中，MET外顯子14跳躍突變的發(fā)生概率有多大？

在非小細(xì)胞肺癌患者中，MET外顯子14跳躍突變的發(fā)生比例大約在2-3%。有研究表明在肺肉瘤樣癌中MET外顯子14跳躍突變的發(fā)生比例可達(dá)到12%（相當(dāng)于8人中就有1人會(huì)攜帶這種危險(xiǎn)變異）。

2、對(duì)于MET外顯子14跳躍突變?nèi)巳旱?a class="keyword-search" >治療手段有哪些？

MET外顯子14跳躍突變患者一般年齡較大，預(yù)后往往較差，傳統(tǒng)治療方式如化療或者免疫治療等療效有限，以特泊替尼為代表性的高選擇性MET抑制劑開啟MET外顯子14跳躍突變患者靶向治療的新紀(jì)元。

3、特泊替尼在中國(guó)已經(jīng)獲批適應(yīng)癥有哪些？

2023年12月特泊替尼在中國(guó)大陸正式批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。也就意味著中晚期的MET外顯子14跳躍突變患者在剛確診時(shí)、以及用其他治療方式一段時(shí)間后都可以使用特泊替尼作為靶向治療。

4、特泊替尼是否進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄？

特泊替尼已于2025年1月1日正式進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。

5、特泊替尼治療MET外顯子14跳躍突變患者的臨床研究數(shù)據(jù)如何？

VISION 研究探索了特泊替尼治療MET外顯子14跳躍突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性，結(jié)果顯示特泊替尼在總體患者人群中ORR（治療后腫瘤明顯縮小或消失的患者比例）為51.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.2 個(gè)月，中位總生存期（OS）為19.6 個(gè)月。特泊替尼在1線和2線+患者中均具有明確臨床意義獲益，展示了強(qiáng)大且持久的活性。

圖1.特泊替尼在VISION研究匯總隊(duì)列分析中的療效數(shù)據(jù)

1L：未經(jīng)系統(tǒng)治療，MET TKI初治；2L+：經(jīng)過≥1次及以上的系統(tǒng)治療，MET TKI初治；中位隨訪時(shí)間32.6個(gè)月

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者, 特泊替尼展示良好的顱內(nèi)活性：在靶病灶患者（n = 15）中顱內(nèi)ORR為66.7%，顱內(nèi)中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為尚未達(dá)到；在靶病灶或非靶病灶患者（n = 43）中，顱內(nèi)疾病控制率（DCR）為88.4%，顱內(nèi)mPFS可達(dá)20.9個(gè)月。

VISION研究中晚期NSCLC亞洲患者研究結(jié)果表明：亞洲患者組接受一線特泊替尼治療效果更佳，ORR 達(dá)64.0%，中位PFS 達(dá)16.5個(gè)月，中位OS 達(dá)32.7 個(gè)月。不同基線特征如腦轉(zhuǎn)移、高齡（≥75歲）、血液檢測(cè)為MET外顯子14跳躍突變陽(yáng)性等患者均可獲益。

6、MET外顯子14跳躍突變應(yīng)使用什么方法進(jìn)行檢測(cè)？

根據(jù)非小細(xì)胞肺癌分子病理檢測(cè)臨床實(shí)踐指南(2024版)推薦，晚期非鱗狀NSCLC患者推薦進(jìn)行靶向治療相關(guān)基因檢測(cè)，推薦開展的必檢基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET外顯子14跳躍突變、RET、BRAF和NTRK。

其中MET外顯子14跳躍突變推薦檢測(cè)方法包括二代測(cè)序（NGS）及逆轉(zhuǎn)錄PCR。

7、如無法獲取組織樣本，是否可以通過血液標(biāo)本進(jìn)行MET外顯子14跳躍突變的檢測(cè)？

使用特泊替尼治療前，必須使用充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法（液體活檢或腫瘤組織活檢）確認(rèn)MET外顯子14跳躍突變。建議僅對(duì)無法獲得腫瘤活檢的患者，檢測(cè)血漿標(biāo)本中是否存在MET基因外顯子14跳躍突變。如果血漿樣本中未檢測(cè)到突變，則重新評(píng)價(jià)使用活檢進(jìn)行腫瘤組織檢測(cè)的可行性。

8、特泊替尼的推薦劑量和用法用量是多少？

特泊替尼的推薦劑量為450 mg（2片），每日一次，與食物同服。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

9、特泊替尼治療MET外顯子14跳躍突變患者的常見不良反應(yīng)有哪些？

在目標(biāo)適應(yīng)癥的推薦劑量下，≥20%的特泊替尼暴露患者（N=313）發(fā)生的最常見不良反應(yīng)為水腫（81.5%），主要為外周水腫（72.5%）、低白蛋白血癥（32.9%）、惡心（31.0%）、肌酐升高（29.1%）和腹瀉（28.8%）。在≥1%的患者中發(fā)生的最常見嚴(yán)重不良反應(yīng)為外周水腫（3.2%）、全身性水腫（1.9%）和間質(zhì)性肺疾?。?.0%）。

因不良事件減量、暫時(shí)停止治療和永久停止治療的比例分別為36.1%、52.7%和24.9%。

10、針對(duì)不良反應(yīng)的管理，特泊替尼應(yīng)該如何進(jìn)行劑量調(diào)整？

為管理不良反應(yīng)，推薦將劑量水平下調(diào)至225 mg（1片）口服給藥，每日一次。對(duì)于無法耐受225 mg每日一次口服給藥的患者，應(yīng)永久停用。劑量調(diào)整的詳細(xì)建議見說明書或者與您的主治醫(yī)生進(jìn)行溝通。

11、特泊替尼在特殊人群用藥中有哪些注意事項(xiàng)？

群體藥代動(dòng)力學(xué)分析未顯示年齡（范圍：18-89歲）、人種、性別或體重對(duì)特泊替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有任何影響。

腎功能不全患者：輕度和中度腎功能不全患者的暴露量未出現(xiàn)具有臨床意義的變化。重度腎功能不全（肌酐清除率低于30 mL/min）患者未納入臨床試驗(yàn)。

肝功能不全患者：單次口服450 mg后，健康受試者和輕度肝功能不全（Child-Pugh A級(jí)）患者的特泊替尼暴露量相似，中度肝功能不全（Child-Pugh B級(jí)）患者的暴露量略低于健康受試者（-13% AUC和-29% Cmax）。但健康受試者、輕度肝功能損害患者以及中度肝功能不全患者的特泊替尼游離血漿濃度處于相似范圍內(nèi)。尚未在重度肝功能不全（Child Pugh C級(jí)）患者中研究特泊替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。

12、目前，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于相關(guān)MET TKI用于MET外顯子14跳躍突變NSCLC患者的主要推薦是怎樣的？

CSCO非小細(xì)胞肺癌指南2024：對(duì)于MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC患者，特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼作為晚期一線治療的I級(jí)推薦，賽沃替尼作為晚期一線治療的II級(jí)推薦，卡馬替尼是一線治療III級(jí)推薦。