2025年2月11日，國(guó)際腫瘤學(xué)期刊《柳葉刀 · 腫瘤》（The Lancet Oncology）在線刊發(fā)了由中國(guó)專家牽頭的一項(xiàng)局部進(jìn)展期胃癌多中心大型臨床研究RESOLVE的5年OS更新隨訪結(jié)果。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授、沈琳教授和張小田教授為本文的共同通訊作者。初步研究結(jié)果已于2021年在《The Lancet Oncology》雜志上正式發(fā)表[1]。2023年ESMO大會(huì)上，RESOLVE研究團(tuán)隊(duì)的張小田教授首次公布了治療后的5年生存結(jié)果[2]。本次5年生存結(jié)果又在《柳葉刀 · 腫瘤》期刊發(fā)表[3]，本文將對(duì)更新的5年生存數(shù)據(jù)進(jìn)行介紹和解讀，并探討其在中國(guó)局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期患者的重大意義。
研究背景
多中心RESOLVE試驗(yàn)比較了圍術(shù)期使用S-1聯(lián)合奧沙利鉑（SOX方案）、術(shù)后使用SOX方案與術(shù)后使用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（CapOx方案）在胃癌或胃食管結(jié)合部癌中的療效。由于早期生存數(shù)據(jù)不成熟，首次分析未報(bào)告總生存期的數(shù)據(jù)。本文提供了RESOLVE試驗(yàn)生存數(shù)據(jù)的更新分析。
研究設(shè)計(jì)
這項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期研究納入了年齡≥18歲、臨床分期為cT4aN+M0或cT4bNanyM0的胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。這些患者符合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)適應(yīng)癥，且Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥70分。通過(guò)交互式網(wǎng)絡(luò)應(yīng)答系統(tǒng)，所有合格患者根據(jù)參與中心和Lauren分型進(jìn)行分層，按1:1:1的比例隨機(jī)分配至輔助性CapOx組、輔助性SOX組和圍術(shù)期SOX組。
輔助性CapOx組：術(shù)后治療8個(gè)周期，每個(gè)周期21天，第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，并在第1-14天口服1000 mg/m2的卡培他濱（每日兩次）。
輔助性SOX組：術(shù)后治療8個(gè)周期，每個(gè)周期21天，第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，并在第1-14天口服40-60 mg 的S-1（每日兩次）。
圍術(shù)期SOX組：術(shù)前治療3個(gè)周期，術(shù)后治療5個(gè)周期，每個(gè)周期21天，第1天靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，并在第1-14天口服40-60 mg S-1（每日兩次），隨后進(jìn)行3個(gè)周期的S-1單藥治療。
本研究的研究假說(shuō)是驗(yàn)證圍術(shù)期SOX相較于輔助性CapOx在主要終點(diǎn)——無(wú)病生存期（DFS）的優(yōu)效性，以及輔助性SOX相較于輔助性CapOx的非劣效性（風(fēng)險(xiǎn)比[hazard ratio，HR]的非劣效界值為1.33）。這部分結(jié)果此前已報(bào)告。本最終報(bào)告聚焦于次要終點(diǎn)——5年總生存期（5y-OS），同樣在改良意向治療人群（modified intend-to-treat，mITT）中評(píng)估。其他次要終點(diǎn)（R0切除率和安全性）未在本分析中更新。本研究在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（NCT01534546），并已完成。
研究結(jié)果
2012年8月15日至2017年2月28日期間，本研究共隨機(jī)分配1094例患者，其中1022例患者納入mITT：輔助性CapOx組345例（男性259例，女性86例），輔助性SOX組340例（男性238例，女性102例），圍術(shù)期SOX組337例（男性271例，女性66例）。截至2022年4月7日，中位隨訪時(shí)間為62.8個(gè)月（四分位數(shù)：52.0-75.1）。
5年總生存期（5y-OS）
輔助性CapOx方案組的5y-OS率為52.1%（95%置信區(qū)間為46.3%-57.5%），輔助性SOX方案組為61.0%（55.3%-66.2%），圍手術(shù)期 SOX方案組為60.0%（54.2%-65.3%）。
就生存率而言，與輔助性CapOx方案相比，圍術(shù)期SOX治療（HR 0.79；95% CI 0.62-1.00，p=0.049）和輔助性SOX治療（HR 0.77；95%CI 0.61-0.98，p=0.033）均顯著延長(zhǎng)了OS（圖1A和圖1B）。
圖1A. 圍術(shù)期SOX和輔助性CapOX方案OS比較的KM曲線
圖1B. 輔助性SOX和輔助性CapOX方案OS比較的KM曲線
此外，在亞組分析中，與輔助性 CapOx 方案相比，圍手術(shù)期 SOX 方案在女性患者、胃癌患者以及非腸型疾病亞組患者中顯著延長(zhǎng)了總生存期（圖1C）。
圖1C. OS的亞組分析（圍術(shù)期SOX方案和輔助性CapOX方案）
與輔助性 CapOx 治療相比，輔助性 SOX 方案在年齡＜ 65 歲的患者、胃癌患者、非腸型疾病患者、N + 患者以及T4a 期疾病亞組患者中改善了總生存期（圖1D）。
圖1D. OS的亞組分析（輔助性SOX方案和輔助性CapOX方案）
5年無(wú)病生存期（5y-DFS）
事后分析顯示，輔助性CapOX 方案組、輔助性SOX 方案組和圍手術(shù)期SOX方案組的5y-DFS率分別為45.8%（95% CI 40.2%-51.2%）、50.8%（45.2%-56.2%）和53.2%（47.4%-58.6%）（圖2A和圖2B）。與輔助性CapOX方案組相比，圍手術(shù)期SOX方案組顯示出顯著更長(zhǎng)的無(wú)病生存期（HR 0.79；95% CI 0.63-0.98；P = 0.034）。由于 95% 置信區(qū)間的上限低于非劣效性閾值，因此可以確定輔助性 SOX 方案不劣于輔助性 CapOX方案（HR 0.86；95% CI 0.69-1.06；P=0.16）。
圖2A. 5y-DFS的事后分析（KM曲線：圍術(shù)期SOX方案和輔助性CapOX方案）
圖2B. 5y-DFS的事后分析（KM曲線：輔助性SOX方案和輔助性CapOX方案）
與輔助性CapOX方案相比，圍手術(shù)期SOX方案在女性患者、非腸型疾病以及N+疾病亞組患者中，顯著降低了DFS事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（圖2C）。在所有亞組中，輔助性SOX方案與輔助性CapOX方案的無(wú)病生存期相似（圖2D）。
圖2C. 5y-DFS的事后分析（圍術(shù)期SOX方案和輔助性CapOX方案）
圖2D. 5y-DFS的事后分析（輔助性SOX方案和輔助性CapOX方案）
研究結(jié)論
與原先報(bào)告的3年無(wú)病生存期分析結(jié)果一致，RESOLVE試驗(yàn)的5年總生存期分析證實(shí)了相較于標(biāo)準(zhǔn)輔助性CapOx方案，圍術(shù)期SOX治療和輔助性SOX治療能帶來(lái)生存獲益。SOX方案無(wú)論是作為圍術(shù)期治療還是輔助治療，均成為亞洲局部晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的潛在標(biāo)準(zhǔn)治療模式。
評(píng)述
與對(duì)3年無(wú)病生存期的初步分析結(jié)果一致，RESOLVE試驗(yàn)對(duì)5年總生存期的進(jìn)一步分析證實(shí)，圍手術(shù)期SOX和術(shù)后輔助性SOX相較于術(shù)后輔助性CapOx具有生存獲益優(yōu)勢(shì)，OS均達(dá)到優(yōu)效性結(jié)果。同時(shí)，和術(shù)后輔助CapOx相比，圍手術(shù)期SOX也繼續(xù)顯示出更高的DFS，術(shù)后輔助性SOX也非劣于術(shù)后輔助性CapOx。這一最新分析強(qiáng)化了試驗(yàn)的初步發(fā)現(xiàn)，以及胃和胃食管交界性腺癌圍手術(shù)期化療的總體生存獲益，支持了亞洲人群采用圍手術(shù)期治療策略。
值得注意的是，RESOLVE研究精準(zhǔn)篩選并納入了臨床分期偏晚cT4aN+M0或cT4bNanyM0的患者，這可能是臨床實(shí)踐中最有可能從圍手術(shù)期化療中獲益的人群。此外，在本研究中，N + 期疾病患者有可能對(duì)圍手術(shù)期 SOX 方案和輔助性 SOX 方案表現(xiàn)出更好的治療反應(yīng)。這些結(jié)果為篩選可能從圍手術(shù)期化療中獲得更好治療效果的患者提供了有價(jià)值的參考。
總之，無(wú)論是作為圍手術(shù)期治療方案還是輔助治療方案，SOX方案有望成為亞洲局部進(jìn)展期胃或胃食管交界癌患者潛在的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。期待后續(xù)以SOX為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能給胃癌圍手術(shù)期治療帶來(lái)新的突破。
[1] Xiaotian ZHANG, Han LIANG, Ziyu LI, Yingwei XUE, et al. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8): 1081-1092.
[2] X. Zhang, et al. 2023 ESMO #LBA78
[3] Zhang et al. Lancet Oncol. Published: February 11, 2025
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