T 細胞耗竭在多種疾病中都具有重要作用。在自身免疫性疾病中，T 細胞耗竭可限制自身反應(yīng)性 T 細胞對自身組織的損傷；在慢性病毒感染如 HIV、HCV 感染中，T 細胞耗竭是一個重要的特征；在神經(jīng)退行性疾病中，T 細胞耗竭也可能參與其中。
美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Andrew Baessler 和 Dario A.A. Vignali，在 T 細胞耗竭及相關(guān)免疫調(diào)節(jié)機制研究方面有深厚造詣，兩人于2024年1月在Annu Rev Immunol（IF=26.9）上發(fā)表了一篇《T細胞耗竭》，詳細闡述了 T 細胞耗竭的方方面面。
背景摘要
T細胞反應(yīng)必須達到平衡，以確保能充分抵御惡性腫瘤轉(zhuǎn)化和各種病原體，同時減少對健康細胞的損害并預(yù)防自身免疫疾病。T細胞耗竭是一種調(diào)節(jié)機制，用于限制經(jīng)歷慢性抗原刺激的T細胞的活性和效應(yīng)功能。耗竭的T細胞增殖潛力較差，效應(yīng)功能降低。雖然耗竭有助于在自身免疫疾病中抑制異常T細胞造成的損害，但它也會削弱細胞對持續(xù)性感染和癌癥的反應(yīng)能力，進而導(dǎo)致疾病進展。
文章回顧了 T 細胞耗竭的進程、特征、驅(qū)動因素及相關(guān)調(diào)控機制，探討了針對 T 細胞耗竭增強其抗癌功能的策略。
作用機制圖
耗竭 T 細胞（Tex 細胞）發(fā)育和分化的關(guān)鍵途徑
圖中呈現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄因子TCF7和TOX在T細胞耗竭過程中的關(guān)鍵作用機制，揭示了T細胞耗竭在分子層面的調(diào)控機制，這是理解T細胞耗竭本質(zhì)的關(guān)鍵。同時展示了從早期激活到Tex前體細胞，再到Tex終末細胞的分化過程中，相關(guān)基因表達、信號通路以及表觀遺傳修飾的變化。
其中，TCF7在Tex前體細胞中調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄程序，抑制終末效應(yīng)分化，賦予細胞祖細胞樣潛能，影響細胞的存活、自我更新等特性。TOX則是T細胞耗竭的核心驅(qū)動因子，誘導(dǎo)關(guān)鍵的耗竭特征，參與表觀遺傳修飾，對T細胞耗竭的發(fā)生和維持起著不可或缺的作用。
限制 CAR T 細胞耗竭的方法
限制 CAR T 細胞耗竭的方法示例
思考了三種限制 CAR T 細胞耗竭的方法。
（1）通過 shRNA 靶向抑制性受體（如 PD-1）減少其表達；
（2）刪除表觀遺傳修飾因子 DNMT3A，防止與耗竭相關(guān)的表觀遺傳變化積累；
（3）調(diào)節(jié) CAR 信號，如開發(fā)需要穩(wěn)定分子的 CAR，避免 CAR 的持續(xù)性信號傳導(dǎo)引發(fā)耗竭。
這張圖對于解決 CAR T 細胞治療中面臨的耗竭問題提供了直觀的策略展示，為改善 CAR T 細胞治療效果提供了思路。
思考
與其他相關(guān)文章相比，本文在研究深度、廣度和視角上具有顯著優(yōu)點與創(chuàng)新點，為 T 細胞耗竭研究領(lǐng)域提供了全面且深入的見解。T 細胞耗竭是一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)機制，在多種疾病中發(fā)揮重要作用，理解其機制對于開發(fā)更有效的免疫治療策略至關(guān)重要。盡管目前針對 T 細胞耗竭的治療取得了一定進展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，未來需要進一步深入研究 T 細胞耗竭的分子機制，以優(yōu)化免疫治療方案，提高癌癥和其他相關(guān)疾病的治療效果！
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