不覺(jué)間，ITP“嚴(yán)選”已經(jīng)走過(guò)了21個(gè)年頭，這些年雷帕霉素一騎絕塵賺足了眼球、阿卡波糖低調(diào)中穩(wěn)扎穩(wěn)打、就連“老戲骨”阿司匹林也在抗衰舞臺(tái)上煥發(fā)了第二春……但仔細(xì)一瞧，這些家伙要不帶點(diǎn)“性別歧視”，要不喜歡“曲線(xiàn)救命”（不直接針對(duì)衰老的重要標(biāo)志物，而通過(guò)調(diào)節(jié)發(fā)育和生長(zhǎng)等相關(guān)通路來(lái)延壽），一視同仁且精準(zhǔn)狙擊衰老的，還真不多。
不過(guò)最近，哈佛醫(yī)學(xué)院知名學(xué)者Vadim N. Gladyshev教授團(tuán)隊(duì)在《Aging Cell》上發(fā)表研究表明，新型藥物線(xiàn)粒體靶向治療肽（ELAM）沒(méi)準(zhǔn)能在衰老領(lǐng)域闖出一片天，在某些方面它能比前輩們做得更好。你敢信？基于它，研究者甚至發(fā)現(xiàn)了衰老時(shí)鐘可能“翻車(chē)”的證據(jù)[1]！
在開(kāi)始之前，派派還想和大家淺淺劇透一波，在今年9月即將開(kāi)幕的時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇上，本文通訊作者，哈佛醫(yī)學(xué)院教授兼美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士Vadim N. Gladyshev教授也將蒞臨現(xiàn)場(chǎng)，屆時(shí)，誠(chéng)邀各位與派派一同聆聽(tīng)這位抗衰大拿的精彩見(jiàn)解！
線(xiàn)粒體靶向治療肽，超低調(diào)的
兼職抗衰的藥物很多，今天研究中的藥物——線(xiàn)粒體靶向治療肽（Elamipretide，以下簡(jiǎn)稱(chēng)ELAM），絕對(duì)有抗衰黑馬的潛質(zhì)，且聽(tīng)派派細(xì)細(xì)道來(lái)。
在本研究之前，ELAM最早由康奈爾大學(xué)的Hazel Szeto教授在實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)。
一次實(shí)驗(yàn)中，Dr. Szeto教授發(fā)現(xiàn)用熒光標(biāo)記的ELAM在游入細(xì)胞膜內(nèi)后，意外地顯示出了對(duì)線(xiàn)粒體內(nèi)膜的特異性靶向性。要知道，在此前與多種jb相關(guān)的線(xiàn)粒體膜是難以通過(guò)常規(guī)方法標(biāo)記或靶向的，這也暗示ELAM的命運(yùn)注定不會(huì)太平凡。
圖注：Dr. Szeto教授與研究生在實(shí)驗(yàn)室中（最右為Dr. Szeto教授）（左）；ELAM化學(xué)式（右）
由于能穿透細(xì)胞膜，特異性地與線(xiàn)粒體內(nèi)膜上的心磷脂（線(xiàn)粒體內(nèi)膜標(biāo)志物）可逆結(jié)合，發(fā)揮減少活性氧，穩(wěn)定線(xiàn)粒體內(nèi)膜以及改善線(xiàn)粒體功能的作用，ELAM在多種線(xiàn)粒體jb（如Barth綜合征[2]、原發(fā)性線(xiàn)粒體肌病[3]、心肌梗死[4]）中備受青睞，臨床安全性良好。
圖注：Barth綜合征是一種罕見(jiàn)的隱性遺傳病，由TAZ基因突變引發(fā)心磷脂重建障礙，導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能異常，常于嬰兒期發(fā)病
知道為啥稱(chēng)ELAM黑馬了吧！線(xiàn)粒體功能障礙，是典型的衰老標(biāo)志物之一，而ELAM能做到直接靶向線(xiàn)粒體內(nèi)膜，光這點(diǎn)就比那些通過(guò)改善發(fā)育和/或生長(zhǎng)相關(guān)通路的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)“曲線(xiàn)救命”的老前輩們精準(zhǔn)多了！
ELAM抗衰，大有可為
光說(shuō)不實(shí)踐假把式，接下來(lái)，研究者以能不能改善肌肉和心臟衰老（與線(xiàn)粒體功能障礙密切相關(guān)）為“考卷”，在動(dòng)物模型中探了ELAM的虛實(shí)。
研究以4-5月齡年輕小鼠和23-24月齡老年小鼠（雄性和雌性，C57BL/6J品系）為對(duì)象，在基線(xiàn)時(shí)先給這些小鼠們做了“體檢”，測(cè)量了其虛弱程度、肌肉力量和心臟功能。隨后，給予小鼠ELAM（3 mg/kg/天）或等滲生理鹽水（即對(duì)照組為0.9%的氯化鈉溶液，其滲透壓與細(xì)胞外液相同，不會(huì)影響小鼠細(xì)胞的正常狀態(tài)）治療8周，并進(jìn)行了治療后相關(guān)測(cè)量和檢測(cè)。
圖注：實(shí)驗(yàn)流程示意圖（植入泵是一種可以植入動(dòng)物體內(nèi)的小型裝置，可以連續(xù)或定時(shí)的釋放藥物）
整個(gè)實(shí)驗(yàn)下來(lái)，ELAM的抗衰實(shí)力可見(jiàn)一斑：
No.1
老年虛弱，止步！
研究發(fā)現(xiàn)，在基線(xiàn)時(shí)，老年小鼠的虛弱指數(shù)明顯高于年輕小鼠，而且老年雌性的虛弱情況更為嚴(yán)重。在8周ELAM治療期內(nèi)，未接受治療的老年小鼠虛弱程度增加，而接受治療組的虛弱加重情況被抑制。由此來(lái)看，ELAM能減輕老年小鼠虛弱程度的進(jìn)展
圖注：基線(xiàn)時(shí)小鼠的虛弱情況及ELAM治療前后老年小鼠的虛弱表現(xiàn)
No.2
心力“憔悴”？ELAM來(lái)減負(fù)
隨著年齡增長(zhǎng)，老年雄性和雌性小鼠的心臟功能都出現(xiàn)了下降，表現(xiàn)為心臟泵血效率降低、心臟收縮力受損及心臟肥大等，而ELAM治療能通過(guò)改善心臟收縮功能，部分逆轉(zhuǎn)上述與年齡相關(guān)的心臟功能障礙問(wèn)題
圖注：隨年齡增長(zhǎng)，老年小鼠的心臟功能下降顯著（左）；ELAM治療后心臟功能指標(biāo)改善（右）（PS：射血分?jǐn)?shù)反映泵血效率，全局縱向應(yīng)變反映心臟縱向收縮能力）
No.3
骨骼肌，也分得一杯羹
對(duì)于骨骼肌，ELAM也表現(xiàn)出了一定的治療效果。
老年小鼠常表現(xiàn)出肌肉質(zhì)量下降、肌肉力量損傷、肌肉收縮和放松速度降低等情況。ELAM被發(fā)現(xiàn)能減輕老年雌性小鼠在疲勞刺激下的力量損失，改善老年雄性小鼠的肌肉放松速度，對(duì)于促進(jìn)老年肌肉的健康具有重要意義。
圖注：老年小鼠在疲勞刺激下肌肉力量下降更明顯（左）；ELAM治療減輕了老年雌性小鼠的肌肉力量損失（右）
初來(lái)抗衰界乍到，ELAM就能無(wú)“性別歧視“地表現(xiàn)出改善老年虛弱，逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的心臟和骨骼肌功能下降的實(shí)力，不得不說(shuō)：這位抗衰年輕代，后生可畏！
繼續(xù)考察ELAM的具體分子機(jī)制，研究者發(fā)現(xiàn)，盡管ELAM治療對(duì)小鼠心臟和骨骼肌中單個(gè)基因表達(dá)的影響并不顯著，但在通路層面卻誘導(dǎo)了對(duì)機(jī)體有利的積極改變
圖注：假如每個(gè)基因是一個(gè)燈泡，ELAM對(duì)單個(gè)燈泡亮度的改變不明顯，但能引起房間亮度的整體變化（通路層面的改變）
具體來(lái)說(shuō)，ELAM顯著上調(diào)了在衰老過(guò)程中變得不活躍的通路，如氧化磷酸化、線(xiàn)粒體翻譯和脂肪酸代謝通路等（與雷帕霉素的抗衰路徑有點(diǎn)類(lèi)似）。其中，線(xiàn)粒體翻譯的上調(diào)是哺乳動(dòng)物物種內(nèi)部和跨物種長(zhǎng)壽的共享機(jī)制，說(shuō)明ELAM的確有延壽的潛力。
圖注：在富集通路層面，許多與衰老相關(guān)生物學(xué)通路受到ELAM治療的影響（縱軸表示不同通路，橫軸表示不同的實(shí)驗(yàn)條件或樣本組）
此外，ELAM還下調(diào)了免疫系統(tǒng)相關(guān)的通路，如TNF-ɑ（腫瘤壞死因子α）信號(hào)傳導(dǎo)和干擾素γ反應(yīng)通路。在衰老時(shí)，這些通路往往表現(xiàn)出過(guò)度激活狀態(tài)，導(dǎo)致慢性yan癥和組織損傷，而ELAM通過(guò)抑制這些通路，降低了慢性yan癥的發(fā)生。
有意思的是，研究還發(fā)現(xiàn)，大名鼎鼎的衰老時(shí)鐘也有“力不從心”的時(shí)候。慣常認(rèn)為，表型功能的改善通常伴隨著衰老生物標(biāo)志物的積極變化，被干預(yù)者可能會(huì)在生物學(xué)年齡上比之前更年輕。但本研究坦言：未必如此！
研究顯示，轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘（基于mRNA水平的變化預(yù)測(cè)生理年齡）雖然能很快分辨出年輕小鼠和老年小鼠的組織。但當(dāng)它評(píng)估ELAM治療對(duì)小鼠生物年齡的影響時(shí)，只在年輕雄性小鼠的心臟中觀察到生物學(xué)年齡的顯著降低，而它對(duì)ELAM的其他積極治療效果竟無(wú)反應(yīng)。
圖注：轉(zhuǎn)錄組時(shí)鐘顯示，ELAM治療對(duì)不同性別和年齡的小鼠心臟和骨骼肌組織生物學(xué)年齡的整體影響并不顯著
之后，用兩種表觀遺傳時(shí)鐘（UniversalClock2和PanTissue Clock）評(píng)估ELAM對(duì)小鼠DNA甲基化年齡的影響時(shí)出現(xiàn)了同樣的結(jié)果：不管性別和年齡如何，兩種時(shí)鐘均未顯示ELAM治療能降低心臟組織的生物年齡，但ELAM明明表現(xiàn)出了對(duì)心臟積極的治療效果
圖注：不同性別小鼠在經(jīng)過(guò)ELAM治療后，其心臟組織的DNA甲基化年齡的變化
上述現(xiàn)象似乎并不常見(jiàn)，這么來(lái)看，身體功能的改善并不一定會(huì)反映在生物學(xué)年齡上，二者的關(guān)系可能需要被重新審視。在未來(lái)，衰老時(shí)鐘可能需要開(kāi)發(fā)出更全面的生物年齡標(biāo)記，來(lái)更精準(zhǔn)地評(píng)估干預(yù)的效果。而對(duì)ELAM來(lái)說(shuō)，或許也是一個(gè)繼續(xù)探索的新起點(diǎn)！
本文的通訊作者Vadim N. Gladyshev教授是一位在衰老生物學(xué)、線(xiàn)粒體功能和氧化還原生物學(xué)領(lǐng)域享有國(guó)際聲譽(yù)的科學(xué)家。他被譽(yù)為“氧化還原領(lǐng)域的先驅(qū)”，并且在探討線(xiàn)粒體在細(xì)胞能量代謝中的關(guān)鍵作用，以及線(xiàn)粒體功能障礙如何引發(fā)衰老和jb方面，提出過(guò)許多深刻的見(jiàn)解。
Gladyshev教授的研究團(tuán)隊(duì)曾開(kāi)發(fā)出了多款表觀遺傳衰老時(shí)鐘，為理解衰老的分子機(jī)制做出了卓越貢獻(xiàn)。而在本篇研究中，他的團(tuán)隊(duì)又深刻揭示了生物學(xué)年齡與生理功能之間存在的復(fù)雜聯(lián)系，為未來(lái)全面評(píng)估抗衰干預(yù)和開(kāi)發(fā)衰老時(shí)鐘拓展了新的思路。
2025年9月20-21日，時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇將盛大開(kāi)幕！非常榮幸，Gladyshev教授也將親臨現(xiàn)場(chǎng)發(fā)表精彩演講。如果對(duì)他或他的研究感興趣，歡迎參加本次論壇。屆時(shí)不僅能與Gladyshev教授面對(duì)面交流，還有機(jī)會(huì)聆聽(tīng)來(lái)自全球各地?cái)?shù)十位衰老生物學(xué)界頂尖學(xué)者分享的最新研究成果和前沿見(jiàn)解！
—— TIMEPIE ——
號(hào)外！時(shí)光派第六屆衰老干預(yù)論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學(xué)者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預(yù)特別課程：洞悉長(zhǎng)壽行業(yè)，搭建合作平臺(tái)丨生物極客閉門(mén)會(huì)議：聚焦抗衰實(shí)踐可復(fù)制性丨抗衰科技博覽會(huì)：五大方案，產(chǎn)學(xué)深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長(zhǎng)壽盛會(huì)“，期待有你同行。
參考文獻(xiàn)
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