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B7-H3靶向ADC展現(xiàn)持久顱內(nèi)抗腫瘤活性

整理 | WW

3月26日-29日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）和國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）聯(lián)合組織的2025年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）在法國(guó)巴黎召開。中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)攜多項(xiàng)研究亮相2025 ELCC國(guó)際舞臺(tái)，展現(xiàn)中國(guó)肺癌治療前沿進(jìn)展與聲量。其中，團(tuán)隊(duì)趙洪云教授的口頭匯報(bào)研究結(jié)果：“新型B7-H3靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）YL201在小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的顱內(nèi)療效”，聚焦于肺癌患者臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移。

值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界針對(duì)研究?jī)?nèi)容進(jìn)行整理，并邀請(qǐng)中山大學(xué)腫瘤防治中心趙洪云教授針對(duì)該研究結(jié)果進(jìn)行解讀，以饗讀者。

肺癌CNS轉(zhuǎn)移困境：選擇有限，療效不足

在肺癌患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)病率逐年攀升。其中約10%的SCLC初診患者存在腦轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展時(shí)這一比例可升至50%；而NSCLC患者中約20%-30%在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。無(wú)論是腦或者腦膜轉(zhuǎn)移，其臨床表現(xiàn)多樣且難以緩解，大大降低了患者的生存期和生活質(zhì)量。目前，針對(duì)肺癌CNS轉(zhuǎn)移的治療，面臨著選擇有限、療效不足等難題，是該領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的臨床困境之一。

B7H3（CD276）是B7家族免疫檢查點(diǎn)分子之一，在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，與腫瘤進(jìn)展、免疫逃逸以及不良預(yù)后密切相關(guān)。B7家族中，B7H1就是著名的PD-L1，B7H3是PD-L2，相關(guān)的藥物已經(jīng)非常多了，而B7H3的研究并不算多。作為一種新興的潛在治療靶點(diǎn)，B7H3在SCLC、NSCLC、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等多種腫瘤細(xì)胞表面非常高的異常表達(dá)比例。然而，以往針對(duì)B7H3的單克隆抗體和雙特異性抗體在臨床試驗(yàn)中效果有限。ADC藥物通過(guò)結(jié)合單克隆抗體的特異性和細(xì)胞毒性藥物，能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞，是當(dāng)前腫瘤治療的前沿策略。

YL201是一種新型的B7H3靶向ADC，利用腫瘤微環(huán)境激活的連接子-載荷平臺(tái)開發(fā)，結(jié)合了新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑，旨在通過(guò)精準(zhǔn)遞送藥物至腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤活性。YL201在早期臨床研究中顯示出潛在抗腫瘤活性，此次口頭報(bào)告的主題旨在評(píng)估YL201在SCLC和NSCLC患者中的顱內(nèi)療效。

YL201持久顱內(nèi)抗腫瘤活性，顱內(nèi)靶病灶DCR達(dá)100%

本研究納入接受過(guò)≥1線系統(tǒng)治療的廣泛期SCLC或局部晚期/轉(zhuǎn)移性野生型（WT）NSCLC患者，每3周靜脈注射YL201。無(wú)論是否經(jīng)過(guò)治療，允許存在穩(wěn)定（無(wú)癥狀且不需要使用激素治療）的CNS轉(zhuǎn)移患者入組。研究者根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)在基線期、每6周（至24周）及此后每9周評(píng)估藥物顱內(nèi)反應(yīng)。在29例治療前就存在CNS轉(zhuǎn)移患者中（SCLC 21例；WT NSCLC 8例），13例（SCLC 10例；WT NSCLC 3例）具有≥1個(gè)CNS靶病灶（可測(cè)量病灶）?；€CNS轉(zhuǎn)移患者既往接受過(guò)1-5線晚期系統(tǒng)治療。

圖1.患者基線特征

顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)

在29例基線存在CNS轉(zhuǎn)移的患者中，確認(rèn)的顱內(nèi)客觀緩解率（ic-ORR）為17.2%（95% CI：5.8–35.8），顱內(nèi)疾病控制率（ic-DCR）為93.1%（95% CI：77.2–99.2）。對(duì)于13例存在CNS靶病灶的患者，ic-ORR為30.8%（95% CI: 9.1–61.4），ic-DCR為100.0%（95% CI: 75.3–100）。此外，YL201在未在開始研究前6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)CNS放療（RT）的患者中顯示出具有臨床意義的顱內(nèi)反應(yīng)，ic-ORR為57.1%（95% CI: 18.4–90.1），ic-DCR為100.0%（95% CI: 59.0–100）。

圖2.顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)

顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（ic-PFS）

截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，中位ic-PFS為6.3個(gè)月（95% CI: 3.9–8.9）。SCLC亞組的中位ic-PFS為6.2個(gè)月（95% CI: 3.8–8.9），而驅(qū)動(dòng)基因陰性的NSCLC亞組的中位ic-PFS為7.4個(gè)月（95% CI: 1.2–未達(dá)到）。

圖3.ic-PFS數(shù)據(jù)

安全性數(shù)據(jù)

YL201在基線存在CNS轉(zhuǎn)移患者中的安全性，與總體人群一致。治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率≥15%的有中性粒細(xì)胞減少（37.9%）、白細(xì)胞減少（20.7%）和貧血（17.2%）。在總體人群中，僅0.9%的患者報(bào)告了≥3級(jí)治療相關(guān)CNS不良事件。

圖4.安全性數(shù)據(jù)

總體而言，該研究證實(shí)了靶向B7-H3的抗體偶聯(lián)藥物YL201在治療肺癌CNS轉(zhuǎn)移中的顯著臨床價(jià)值。針對(duì)目前肺癌（尤其是SCLC）CNS轉(zhuǎn)移缺乏有效治療方法的難題，YL201在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出雙重突破：在基線存在CNS轉(zhuǎn)移的13例患者中，ic-ORR達(dá)30.8%，ic-DFS高達(dá)100%；對(duì)于近期未接受CNS放療的亞組，ic-ORR提升至57.1%，且療效持久（中位ic-PFS達(dá)6.3個(gè)月）。

這些數(shù)據(jù)不僅為B7-H3靶點(diǎn)治療肺癌CNS轉(zhuǎn)移提供了臨床證據(jù)，更顯示了YL201超越以往大分子藥物的顱內(nèi)活性，為后續(xù)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，有望填補(bǔ)該領(lǐng)域系統(tǒng)性治療方案的空白。

專家解讀

專家簡(jiǎn)介