引言
在癌癥治療的革命性突破中，T細胞療法以其精準擊殺腫瘤細胞的特性占據(jù)核心地位。從CAR-T到TCR-T，再到雙特異性CAR-T，科學(xué)家始終在探索更強大的武器。如今，雙特異性嵌合T細胞受體（Bi-ChTCR）細胞治療的出現(xiàn)，正將這一領(lǐng)域推向新高度。
一、TCR-T療法的獨特機制
TCR分子屬于免疫球蛋白的一個超家族，由兩個共價結(jié)合的多態(tài)性亞單位組成，每個亞單位都是抗原特異性的，它們至少與四種不同類型的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈有關(guān)。為了激活T細胞，TCR和主要組織相容性復(fù)合體（MHC）之間必須存在相互作用。
TCRs與pMHC（peptide-MHC）相互作用的強弱決定了未成熟胸腺細胞的命運，對幼稚T細胞的存活至關(guān)重要。因此，TCR-T免疫治療技術(shù)通過與MHC特別是Ⅱ類分子的有效相互作用激活宿主的免疫系統(tǒng)，后者被TCR-T細胞和CAR-T細胞特異識別。TCR-T細胞可以識別細胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原，而CAR-T細胞主要識別腫瘤表面的特異性抗原。此外，TCR-T保留了T細胞天然的活化路徑，即使低濃度抗原也能觸發(fā)高效殺傷，且免疫記憶功能更強。這使得TCR-T細胞在腫瘤治療中更有效。
目前，一些新的技術(shù)和工具正在應(yīng)用于TCR-T，有助于提高TCR-T治療的療效和安全性，TCR-T細胞治療正展現(xiàn)出抗腫瘤治療的巨大潛力。
二、CAR-T與TCR-T的比較
在A CT療法中、TCR-T和CAR-T細胞都已被成功地用于實體瘤的臨床治療。
CAR包含腫瘤抗原靶向的單鏈抗體、跨膜結(jié)構(gòu)域和CD3ζ的胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。通過這種方式，工程化的CAR能夠識別特定的腫瘤相關(guān)抗原，CAR能夠在不經(jīng)過MHC處理的情況下結(jié)合未經(jīng)處理的腫瘤表面抗原。
第一代CAR-T細胞表現(xiàn)出有限的擴增和相對較短的持久性， “第二代”CAR-T加入了共刺激受體CD28、4-1BB/CD137和OX40。將這些共刺激受體添加到CAR-T細胞的CD3ζ結(jié)構(gòu)域中，從而促進更強大和持久的T細胞反應(yīng)。第三代CARs同時結(jié)合兩個共刺激信號（CD28和4-1BB），這比第二代CARs具有更好的擴增和更長的持續(xù)性。
相反，TCR是與MHC抗原復(fù)合物結(jié)合的α/β異二聚體。與TCR相比，CARs識別腫瘤抗原具有某些缺點，如腫瘤外毒性。與CARs相比，TCRs在基于T細胞的治療中具有一些結(jié)構(gòu)性優(yōu)勢，例如其受體結(jié)構(gòu)中有更多的亞單位（10：1），免疫受體基于酪氨酸的激活基序（ITAMs）更多（10：3），對抗原的依賴性更?。?：100），以及更多的共刺激受體（CD3，CD4，CD28等等）。具有低MHC親和力范圍（104-106M-1）的TCR就可以有效的激活T細胞，相反，CARs需要更高的親和力范圍（106-109M-1）。
因此，CAR介導(dǎo)的細胞毒性依賴于更高密度的細胞表面抗原。此外，T細胞/抗原相互作用在免疫突觸（IS）結(jié)構(gòu)中啟動，其中TCR呈現(xiàn)具有外周LFA-1粘附的環(huán)狀區(qū)域，而CAR呈現(xiàn)無環(huán)狀區(qū)域的彌散LFA-1分布。因此，TCR-IS比CAR-IS發(fā)出的信令速度慢但持續(xù)時間長。同時，CAR-T細胞呈現(xiàn)出更快的殺傷功能，并向下一個腫瘤靶點遷移（連環(huán)殺傷），這與TCR-T細胞延長信號傳導(dǎo)和延長殺傷時間形成鮮明對比。
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三、雙靶點CAR-T的療效和安全性
與單靶點CAR-T細胞治療相比，雙靶點CAR-T細胞治療的優(yōu)勢在于其能夠減少腫瘤細胞的抗原逃逸。單靶點CAR-T細胞治療的臨床研究已經(jīng)顯示超過90%的完全響應(yīng)（ CR ），在雙靶點CAR-T細胞治療的初始反應(yīng)方面幾乎沒有改善的空間。因此，雙靶點CAR-T細胞治療的期望不僅是提高反應(yīng)的持久性，而且是在使用單靶點CAR-T細胞治療后復(fù)發(fā)或難治的患者中重新產(chǎn)生響應(yīng)。
在少數(shù)研究中，雙靶點CAR-T細胞療法似乎已證明DOR和OS優(yōu)于單靶點CAR-T細胞。例如，接受CD19單靶點CAR-T細胞治療的患者的OS與接受CD22單靶點CAR-T細胞治療的患者接近，但比接受CD19/CD22雙靶點CAR-T細胞治療的患者的OS短。在非霍奇金淋巴瘤中，CD19/CD20雙靶點CAR-T細胞治療的PFS和OS的百分比高于CD19單靶點CAR-T細胞。
CD19/CD20或CD19/CD22的雙靶點CAR-T的設(shè)計策略基于這樣的假設(shè)，即靶向CD20或CD22將有利于減少CD19的抗原逃逸。已披露的數(shù)據(jù)表明，靶向CD22或CD20的單靶點CAR-T細胞治療或雙靶向CAR-T細胞治療可以使CD19逃逸的患者獲得CR。特別是，七名先前接受過CD19單靶點CAR-T細胞治療的患者，其中五名患者在接受雙靶點CAR-T細胞治療后獲得CR。因此，臨床數(shù)據(jù)支持CD19/CD20或CD19/CD22雙靶向CAR-T細胞治療用于對CD19-CAR-T細胞治療耐藥的復(fù)發(fā)患者。
另外，在多發(fā)性骨髓瘤中，BCMA-CAR和第二個CAR的組合仍在探索。BCMA/CD19和BCMA/CD38的雙靶點CAR-T細胞療法已進入臨床，而BCMA/CS1（ SLAMF7 ）和BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-T細胞療法即將進入臨床。BCMA/CD19雙靶點CAR-T細胞治療在一小部分患者中顯示出令人振奮的療效，五名患者的ORR為100%，只有一個3級的細胞因子釋放綜合征（ CRS ）發(fā)生，沒有神經(jīng)毒性（ NT ）發(fā)生。此外，BCMA/CD38雙靶點CAR-T細胞也顯示出良好的效果。在使用BCMA/CD38雙靶點CAR-T細胞治療后，8例sCR患者中有5例在中位隨訪9個月時仍保持sCR，9個月的PFS為75%。
在安全性方面，已有的數(shù)據(jù)表明，在單靶點CAR-T細胞和雙靶點CAR-T細胞治療之間，1-2級CRS的發(fā)生率相似。在可用的已報告的研究中，單靶點CAR-T細胞治療的九個臨床試驗中有兩個（22.2%）沒有報告3-4級CRS，而雙靶點CAR-T細胞在八個臨床試驗中有三個（37.5%）沒有報告3-4級CRS。另外，42.9%（3/7）的單靶點CAR-T細胞臨床試驗未報告3-4級NT，而雙靶點CAR-T細胞則有50%（4/8）未報告3-4級NT。
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雙特異性嵌合TCR-T
針對傳統(tǒng)療法的短板，科學(xué)家們提出的Bi-ChTCR技術(shù)，在已有的TCR-T和CAR-T技術(shù)上帶來了突破和創(chuàng)新：
首先，Bi-ChTCR將兩種抗體的靶向域分別融合于TCRα/β鏈，保留天然CD3復(fù)合體共刺激架構(gòu)；這種設(shè)計允許Bi-ChTCR與整個TCR信號復(fù)合物結(jié)合，并以HLA非依賴性的方式提供對兩種抗原的敏感識別。
其次，Bi-ChTCRs成功地重建了天然TCR結(jié)構(gòu)，在抗原識別后形成了經(jīng)典的免疫突觸，并觸發(fā)了關(guān)鍵信號中間體的TCR樣磷酸化。天然TCR的抗原敏感性（10?–10? M?1）結(jié)合工程化雙靶點，使Bi-ChTCR T細胞的抗原敏感性優(yōu)于表達常規(guī)單特異性和雙特異性CAR的CAR-T細胞。此外，Bi-ChTCR T細胞保留TCR天然信號傳導(dǎo)模塊，活化持續(xù)時間比CAR-T細胞顯著延長。
臨床前數(shù)據(jù)顯示，在Nalm-6淋巴瘤模型中，混合CD19+/CD22+、CD19?/CD22+、CD19+/CD22?三種腫瘤細胞后，Bi-ChTCR T細胞較傳統(tǒng)雙靶CAR-T（如Loop CAR）顯示出更高的腫瘤清除率和生存率（P<0.001）；
此外，對于CD19或CD22低表達的腫瘤，Bi-ChTCR仍誘導(dǎo)IL-2分泌（濃度達CAR-T的5倍）并介導(dǎo)有效殺傷，而相同條件下CAR-T細胞幾乎無反應(yīng)。 另一方面，Bi-ChTCR T細胞在無抗原刺激時基底信號活性極低，顯著減少T細胞耗竭；而雙靶CAR-T因常伴有“持續(xù)性信號噪音”，易導(dǎo)致功能性耗損。
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結(jié)語
從單靶點突破到雙特異性進化，Bi-ChTCR的誕生標志著免疫治療進入“雙引擎驅(qū)動”時代。它不僅解決了腫瘤異質(zhì)性和抗原逃逸的臨床痛點，更通過天然TCR信號架構(gòu)重塑了T細胞活性調(diào)控的底層邏輯。隨著后續(xù)臨床試驗的推進，這項技術(shù)有望為血液腫瘤和實體瘤患者提供更安全、持久且廣譜的治療選擇。
參考資料：
1.Bispecific chimeric T cell receptors tackle tumor heterogeneity. Nat Cancer.2025 Mar 31
2. Design of sensitive monospecific and bispecific synthetic chimeric T cell receptors for cancer therapy. Nat Cancer.2025 Mar 17.
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