靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
上皮和內(nèi)皮組織細(xì)胞之間的緊密連接非常重要，要是中間有個(gè)縫兒，那豈不是會(huì)“漏水”！
Claudin是一個(gè)蛋白家族，總共有二十多個(gè)成員，它們對(duì)細(xì)胞間的緊密連接，及結(jié)構(gòu)的完整可以發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
該家族是一個(gè)四跨膜蛋白，胞外有兩個(gè)環(huán)，蛋白分子量為20-34kDa。結(jié)構(gòu)域包括N端的短細(xì)胞質(zhì)段、四個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)和C端的胞質(zhì)尾部。
Claudin家族成員可通過單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的跨膜結(jié)構(gòu)域（順式相互作用）和相鄰細(xì)胞之間的反式相互作用及與Occludin家族成員相互作用，從而構(gòu)建強(qiáng)大而緊密的細(xì)胞間連接。
CLDN18.2是CLDN18的兩種亞型之一，在正常胃粘膜的緊密連接處，不暴露在細(xì)胞表面；然而，健康粘膜的惡性轉(zhuǎn)化可導(dǎo)致其異位表達(dá)。
因此，理論上由于CLDN18.2在健康細(xì)胞表面不暴漏，靶向CLDN18.2 的藥物具有有限的脫靶效應(yīng)。
在腫瘤疾病中，Claudin18.2 在約70%的胃癌和60%的胰腺癌中高表達(dá)，使其成為良好的靶點(diǎn)。
靶向Claudin18.2的抗體
Zolbetuximab，（IMAB362/Claudiximab)是由安斯泰來開發(fā)的一種IgG1單抗，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）殺傷腫瘤細(xì)胞。
目前，該藥物已經(jīng)被EMA和FDA批準(zhǔn)上市。
Osemitamab（TST001），是由鼠源的抗體進(jìn)行人源化而來的IgG1抗CLDN18.2單克隆抗體。
Osemitamab通過和Zolbetuximab類似的ADCC和CDC發(fā)揮腫瘤殺傷作用，但優(yōu)化了抗體的Fc段設(shè)計(jì)，其Fc區(qū)的巖藻糖含量較低，從而增強(qiáng)了Fc與FcgRIIIa的結(jié)合親和力以及ADCC活性。
目前該項(xiàng)目正處于臨床I/IIa期階段。
其它抗體的候選管線還包括：FG-M108/M108、ASKB589等等，不再一一贅述。
TCE藥物
Givastomig（TJ033721、ABL111、TJ-CD4B），是一種結(jié)合 CLDN18.2 和T細(xì)胞4-1BB的TCE。
除了Givastomig外，PM1032另一種CLDN18.2/4-1BB的TCE，目前正在進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。
除利用4-1BB作為T細(xì)胞的共刺激靶點(diǎn)外，其他TCE將腫瘤細(xì)胞上的抗原與T細(xì)胞的CD3抗原結(jié)合，從而激活T細(xì)胞對(duì)Claudin18.2靶點(diǎn)細(xì)胞的殺傷。采用這種機(jī)制設(shè)計(jì)的藥物包括：IBI389、QLS31905等。
Claudin18.2 ADC
AZD0901/CMG901，是阿斯利康開發(fā)的抗CLDN18.2 ADC（通過BD獲得），除ADCC和CDC作用外，它還通過偶聯(lián)的細(xì)胞毒性藥物發(fā)揮殺傷活性。
LM-302/TPX-4589/BMS-986476是另外的一種靶向CLDN18.2陽性細(xì)胞的ADC，使用與AZD0901相同的細(xì)胞毒性有效載荷（MMAE），具有相似的活性 。
Claudin18.2 CAR-T
CAR-T產(chǎn)品進(jìn)展最快的是科技生物的CT041，其它CAR-T管線目前的進(jìn)展速度不一。
CT041(Satricabtagene Autoleucel)是科濟(jì)生物的一種抗CLDN18.2 CAR-T產(chǎn)品，目前正在研究中用于治療CLDN18.2陽性消化系統(tǒng)癌癥，包括胃癌。
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