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在全球疫苗研發(fā)與推廣不斷加速的背景下，科學(xué)家們也在追問(wèn)：為什么同樣的疫苗，在不同個(gè)體中產(chǎn)生的保護(hù)力差異巨大？如何理解個(gè)體間免疫應(yīng)答差異，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)疫苗精準(zhǔn)優(yōu)化，成為現(xiàn)代免疫學(xué)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題。腸道微生物群作為免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)因子，近年來(lái)在動(dòng)物模型中已顯示出其對(duì)疫苗免疫應(yīng)答的深刻影響。然而，要在人群中驗(yàn)證“微生物群是否直接決定疫苗應(yīng)答強(qiáng)弱”這一因果關(guān)系，長(zhǎng)期受限于倫理、設(shè)計(jì)與技術(shù)難題，尚無(wú)系統(tǒng)研究突破。

2025年4月18日，馮玉鵬博士與斯坦福大學(xué)Bali Pulendran教授課題組合作，在Cell Host & Microbe發(fā)表了封面文章：Antibiotic-inducedgut microbiome perturbation alters the immune responsesto the rabies vaccine，該研究是國(guó)際上首項(xiàng)通過(guò)前瞻性人群干預(yù)臨床試驗(yàn)，系統(tǒng)揭示腸道微生物群通過(guò)“代謝—免疫”通路調(diào)控初次疫苗抗體應(yīng)答強(qiáng)度、持久性與多樣性的工作。研究不僅在人群中確立了微生態(tài)對(duì)疫苗反應(yīng)的因果調(diào)控關(guān)系，更推動(dòng)了微生態(tài)領(lǐng)域從基于人類樣本的“相關(guān)性描述”邁向“機(jī)制驗(yàn)證”的研究范式轉(zhuǎn)型。

研究團(tuán)隊(duì)在健康成年人中建立了抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群耗竭模型，系統(tǒng)評(píng)估其對(duì)滅活狂犬病疫苗初始免疫反應(yīng)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素處理顯著降低腸道細(xì)菌總負(fù)荷，并造成核心共生菌群的持續(xù)性喪失。腸道菌群破壞與以下多維免疫表型改變緊密相關(guān)：（1）狂犬病疫苗誘導(dǎo)的抗原特異性IgG和中和抗體水平顯著下降，提示B細(xì)胞應(yīng)答能力與抗體生成效率受損；（2）外周血轉(zhuǎn)錄組分析顯示，促炎癥基因表達(dá)增強(qiáng)、干擾素信號(hào)通路上調(diào)，反映免疫穩(wěn)態(tài)失衡；（3）抗原特異性cTfh/Th1比例偏移，Th1型細(xì)胞頻率顯著升高，而Tfh功能受限，表明T細(xì)胞輔助信號(hào)發(fā)生方向性偏倚；（4）代謝組分析顯示多種脂肪酰肉堿上調(diào)、次級(jí)膽汁酸顯著減少，提示腸道菌群紊亂通過(guò)代謝軸對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生廣泛影響。

在機(jī)制探索方面，研究團(tuán)隊(duì)整合微生物組、血液轉(zhuǎn)錄組、代謝組和免疫表型等多組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了跨層級(jí)的多因子響應(yīng)網(wǎng)絡(luò)模型（Multiscale, multifactorial response network, MMRN），系統(tǒng)描繪了“腸道菌群—膽汁酸代謝—T細(xì)胞功能—B細(xì)胞與抗體應(yīng)答”之間的功能性關(guān)聯(lián)通路，并探討了利用外源補(bǔ)充次級(jí)膽汁酸逆轉(zhuǎn)抗生素干預(yù)所導(dǎo)致的疫苗抗體應(yīng)答下降的可能性。該研究是國(guó)際上首項(xiàng)以系統(tǒng)免疫學(xué)方法在人群中建立“腸道微生態(tài)對(duì)疫苗初始免疫應(yīng)答的因果機(jī)制模型”的工作，不僅拓展了對(duì)疫苗應(yīng)答個(gè)體差異本質(zhì)機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)基于微生態(tài)干預(yù)的個(gè)體化疫苗增強(qiáng)策略提供了理論基礎(chǔ)與功能驗(yàn)證。同時(shí)，該研究亦為抗生素合理使用、腸道菌群重建及新型疫苗佐劑設(shè)計(jì)提供了重要的科學(xué)依據(jù)與理論支撐。