編輯丨王多魚
排版丨水成文
隨著全球老齡化浪潮加劇，阿爾茨海默病（老年癡呆癥）等神經(jīng)退行性疾病成為了全世界主要的的公共衛(wèi)生和社會護(hù)理挑戰(zhàn)。據(jù)預(yù)測，到 2050 年，全球?qū)⒂?1.53 億癡呆癥患者。因此，如何預(yù)防和延緩神經(jīng)退行性疾病是當(dāng)前的一個(gè)熱門研究領(lǐng)域。
不斷提高人類對年齡相關(guān)神經(jīng)病變的生物學(xué)理解，對于確定新的治療靶點(diǎn)、干預(yù)措施以及生物標(biāo)志物至關(guān)重要，并將有助于延緩衰老甚至逆轉(zhuǎn)衰老。
2025 年 3 月 25 日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員在Frontiers in Science 期刊發(fā)表題為：Breakdown and repair of metabolism in the aging brain（衰老大腦的代謝破壞與修復(fù)）的論文。
該研究開發(fā)了迄今為止最全面的神經(jīng)-膠質(zhì)-血管系統(tǒng)分子模型，整合了與神經(jīng)元電生理活動、大腦能量代謝及血流耦合相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)胞和亞細(xì)胞系統(tǒng)、分子、代謝途徑以及過程。該模型預(yù)測衰老大腦在生理韌性、靈活性和代謝適應(yīng)性方面均存在下降，并識別出多種衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子以及潛在的抗衰老治療方法和策略。
人的智慧，源于大腦。如果將大腦比作廣袤的宇宙，那么神經(jīng)元就是其中閃耀的恒星。恒星通過核聚變消耗物質(zhì)釋放大量的光和熱，而神經(jīng)元的電生理活動也需要消耗大量的能量。值得注意的是，在探索神經(jīng)退行性疾病根源的研究中，與大腦衰老相關(guān)的能量代謝變化是研究焦點(diǎn)。
這些現(xiàn)象表明，代謝能量和神經(jīng)元活動密切相關(guān)。由此看來，年齡相關(guān)的代謝能量衰減會損害神經(jīng)電生理活動，進(jìn)而導(dǎo)致大腦認(rèn)知能力的下降，最終發(fā)展為老年癡呆癥。然而，代謝過程涉及大量、復(fù)雜的生化反應(yīng)，因此很難區(qū)分代謝變化如何影響神經(jīng)元活動。
數(shù)十年以來，各種腦代謝動力學(xué)模型被開發(fā)出來。這些模型經(jīng)過了良好的驗(yàn)證，適用于它們設(shè)計(jì)的研究問題。然而，需要一個(gè)反映更多生物學(xué)細(xì)節(jié)的模型來解決更復(fù)雜的問題，例如與年齡相關(guān)的代謝變化如何影響動作電位的產(chǎn)生和對刺激的反應(yīng)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了首個(gè)大數(shù)據(jù)驅(qū)動的神經(jīng)-膠質(zhì)-血管（NGV）系統(tǒng)分子模型。該模型整合了以往的相關(guān)模型，并增加了更為詳盡的細(xì)節(jié)以及之前被省略的子系統(tǒng)。鑒于文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫中存在大量與腦代謝相關(guān)的數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種嚴(yán)格的數(shù)據(jù)驅(qū)動策略，以約束模型構(gòu)建過程，并利用相關(guān)數(shù)據(jù)重建和模擬年輕及衰老大腦的代謝系統(tǒng)。
具體來說，該模型包含 16800 條相互作用通路，涵蓋了所有對神經(jīng)元電活動至關(guān)重要的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、代謝物及循環(huán)因子，以探討大腦衰老、能量代謝、血流和神經(jīng)元活動之間的復(fù)雜關(guān)系。
研究模型總覽：該模型由三個(gè)相互連接的子系統(tǒng)組成：代謝、神經(jīng)元電生理和血流。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在衰老的大腦中，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及亞細(xì)胞區(qū)室中的代謝物濃度發(fā)生顯著變化，并且對能量貨幣——三磷酸腺苷（ATP）的供應(yīng)產(chǎn)生不同影響。此外，研究團(tuán)隊(duì)還確定鈉/鉀-三磷酸腺苷酶（Na+/K+-ATPase）活性的降低是導(dǎo)致神經(jīng)元動作電位受損的主要原因。
不僅如此，該模型預(yù)測，在衰老的大腦中代謝通路更為緊密地聚集在一起，這些現(xiàn)象表明衰老大腦生理韌性和適應(yīng)性的喪失。與此同時(shí)，衰老的代謝系統(tǒng)表現(xiàn)出降低的靈活性，削弱了其有效響應(yīng)刺激和恢復(fù)損傷的能力。
衰老模型的輸入與輸出
在該模型的預(yù)測和模擬中，年輕和衰老大腦對刺激的代謝物濃度變化存在差異，但不同強(qiáng)度刺激下，代謝物的響應(yīng)各有區(qū)別。這一效應(yīng)可能源于廣泛報(bào)道的老化過程中的代謝失調(diào)，同時(shí)反應(yīng)和轉(zhuǎn)運(yùn)通量也受到影響。這表明隨著衰老進(jìn)程，代謝網(wǎng)絡(luò)趨于碎片化。
腦神經(jīng)能量學(xué)的核心供能機(jī)制之一是星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元乳酸穿梭（ANLS）——即神經(jīng)元激活促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解并釋放乳酸以供神經(jīng)元利用。在模型模擬中，年輕大腦和衰老大腦不同血糖水平下表現(xiàn)出不同的 ANLS 模式：在中等血糖水平下，老與年輕大腦表現(xiàn)一致，但在低或高血糖條件下出現(xiàn)異常，如雙向乳酸運(yùn)輸。因此，在衰老模型中，乳酸供應(yīng)的變化可能是導(dǎo)致腦能量紊亂的潛在機(jī)制之一。
比較年輕和老年大腦中神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝活動的模擬結(jié)果
通過轉(zhuǎn)錄因子分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體α（ESRRA）是與這些衰老相關(guān)變化的中樞靶點(diǎn)。ESRRA 調(diào)控多個(gè)代謝相關(guān)基因，涉及線粒體功能、生物發(fā)生、轉(zhuǎn)運(yùn)及脂質(zhì)分解，并通過 Sirt1 信號與自噬和 NF-κB 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。ESRRA 在衰老過程中表達(dá)下調(diào)，表明其作為多個(gè)與衰老相關(guān)的通路的調(diào)控樞紐。
更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)通過一種無引導(dǎo)優(yōu)化搜索方法定位到了能夠恢復(fù)大腦代謝靈活性及動作電位生成的潛在干預(yù)措施。這些策略包括增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的胞質(zhì)-線粒體穿梭、提升 NAD+水平，以及補(bǔ)充酮體β-羥基丁酸、乳酸和 Na+/K+-ATPase，同時(shí)降低血糖水平。
通過靶向代謝干預(yù)逆轉(zhuǎn)衰老
總的來說，這項(xiàng)研究開發(fā)了一種基于全面大數(shù)據(jù)的神經(jīng)-膠質(zhì)-血管系統(tǒng)的分子模型。該模型將所有關(guān)鍵代謝物、轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶與神經(jīng)元放電所涉及的所有重要細(xì)胞及其細(xì)胞外過程，以及它們與血液之間的相互作用進(jìn)行了全面整合，從而實(shí)現(xiàn)了對衰老大腦的生化網(wǎng)絡(luò)的全面表征。
這一模型使我們得以了解衰老大腦的穩(wěn)健性、靈活性和適應(yīng)性的復(fù)雜分子機(jī)制，幫助識別了可能恢復(fù)大腦細(xì)胞生理韌性的藥物靶點(diǎn)——雌激素相關(guān)受體α（ESRRA），還顯示了改變生活方式能夠幫助恢復(fù)大腦代謝適應(yīng)性，例如降低血糖水平、提高血液中酮體β-羥基丁酸水平（可通過飲食實(shí)現(xiàn)）；以及提高血液中的乳酸水平（可通過運(yùn)動鍛煉實(shí)現(xiàn)）。這些發(fā)現(xiàn)與公認(rèn)的抗抗衰老干預(yù)措施相吻合，例如生酮飲食和熱量限制會提高血液中β-羥基丁酸的水平并降低血糖；而運(yùn)動則通過提高血液乳酸水平來幫助改善大腦健康并延緩衰老。
更重要的是，該模型具備模擬多種外部刺激對神經(jīng)元作用能力，為深入分析衰老大腦中的能量限制問題提供了寶貴指導(dǎo)。此外，該模型支持開源獲取，有助于加速大腦衰老相關(guān)研究，以提高人類對年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾?。ɡ缋夏臧V呆癥）的理解，促進(jìn)抗衰老療法的開發(fā)。
Frontiers in Science是 Frontiers 最新全力打造的一本旗艦期刊，于 2023 年 2 月 28 日正式發(fā)布。期刊以邀請制的方式發(fā)表經(jīng)同行評審的、具有杰出影響力學(xué)者的最新變革性研究，期待構(gòu)建一本以 “推進(jìn)科學(xué)解決方案，實(shí)現(xiàn)健康星球上的愉悅生活” 為核心目標(biāo)的跨學(xué)科開放獲取期刊。
https://www.frontiersin.org/journals/science/articles/10.3389/fsci.2025.1441297/full
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