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組織結(jié)構(gòu)與微環(huán)境對于維持器官正常生理功能和疾病發(fā)生發(fā)展都起著極為關(guān)鍵的作用，如何觀測和定量微環(huán)境一直是科學(xué)家們亟待解決的問題。近年來，空間組學(xué)實驗技術(shù)的迅猛發(fā)展使在組織原位上高通量捕獲單細胞層面的分子特征成為可能。空間組學(xué)技術(shù)正在重塑生命科學(xué)研究范式，但海量數(shù)據(jù)的解析卻成為制約科學(xué)家成果產(chǎn)出的新瓶頸，現(xiàn)有的分析方法較為零散，迫切需要一個對微環(huán)境空間結(jié)構(gòu)進行綜合分析的工具包。

2025年3月，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究組在Genome Biology在線發(fā)表了題為

SOAPy: a Python Package to Dissect Spatial Architecture, Dynamics and Communication

的研究論文。該研究推出了一款基于Python的分析工具SOAPy，針對空間組學(xué)微環(huán)境的異質(zhì)性問題，提供了多樣化的分析策略。通過四種模塊——數(shù)據(jù)預(yù)處理、分子空間動態(tài)、空間結(jié)構(gòu)和空間通訊，解析了一系列的空間微環(huán)境相關(guān)問題（圖1）。

圖1：面向空間組學(xué)的微環(huán)境解析工具包SOAPy，包括預(yù)處理、分子空間動態(tài)、空間結(jié)構(gòu)和空間通訊四個模塊。

一、探究分子空間動態(tài)

空間趨勢分析發(fā)現(xiàn)與空間結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因

空間趨勢分析的目的是評估各種特征是否受到與感興趣區(qū)域（ROI）空間距離的影響。這些特征可以是基因表達、信號通路活性以及細胞比例。ROI可以通過手動標(biāo)注得到，也可以通過空間域模塊自動檢測。SOAPy提供了兩種方法用于空間趨勢估計，即統(tǒng)計檢驗法和回歸模型法。以小鼠背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）的10X Visium數(shù)據(jù)集為例，空間趨勢分析能發(fā)現(xiàn)與空間結(jié)構(gòu)相關(guān)的基因。Wilcoxon檢驗和Spearman相關(guān)性檢驗識別出不同ROI間差異表達的基因；回歸模型描述基因表達隨空間的連續(xù)變化，能發(fā)現(xiàn)更復(fù)雜的空間模式。

張量分解揭示基因表達的時空模式

隨著空間組學(xué)技術(shù)的不斷進步，越來越多的研究涉及不同時間點的空間分辨率的數(shù)據(jù)。時空組學(xué)數(shù)據(jù)分析的一個挑戰(zhàn)在于如何在生物學(xué)問題中同時研究空間效應(yīng)和時間效應(yīng)所起的作用。SOAPy中的時空模式功能運用張量分解的方法，從三階張量（“時間 - 空間 - 基因”）中提取隱成分，降低了數(shù)據(jù)解釋的復(fù)雜性，并揭示出隱藏的生物學(xué)模式。

在小鼠胚胎發(fā)育和肝損傷再生的應(yīng)用案例中，高變基因的表達張量被分解為多個因子矩陣，每個因子都是三個向量的外積，這些因子反映了時間、空間和基因相對貢獻的載荷。基于時間和空間的載荷，成功驗證了小鼠胚胎早期心肺的共同發(fā)育過程和腸道早期、晚期差異表達的基因模塊；成功鑒定出在肝損傷早期和晚期出現(xiàn)的肝臟不同分區(qū)的差異表達模塊。

二、定義空間結(jié)構(gòu)

細胞的空間結(jié)構(gòu)對于理解從單細胞到組織的組織模式至關(guān)重要。SOAPy首先根據(jù)空間位置構(gòu)建細胞網(wǎng)絡(luò)，然后通過兩種方案來解讀空間結(jié)構(gòu)：（1）空間鄰近性分析和浸潤分析可確定空間內(nèi)的兩種細胞類型或細胞狀態(tài)是否顯著鄰近；（2）空間組成分析能識別由特定比例的細胞類型組成的多細胞微生態(tài)。

空間鄰近性分析刻畫兩類細胞間的共定位模式

以三陰性乳腺癌空間單細胞蛋白組數(shù)據(jù)集為例，計算了所有樣本中兩兩細胞類型對的鄰近得分，正得分或負得分分別對應(yīng)共定位或相互遠離的情況（圖2）。在許多患者中，不同類型的免疫細胞顯著共定位，這可能與炎性灶的形成有關(guān)。惡性上皮細胞和非實質(zhì)細胞的共定位模式在不同患者之間存在高度異質(zhì)性。以惡性上皮細胞和間充質(zhì)細胞為例，浸潤得分較高和較低的樣本分別表明惡性上皮細胞和間充質(zhì)細胞之間存在分隔模式和混合模式。

圖2：以三陰性乳腺癌為例，SOAPy的空間鄰近分析能刻畫組織中細胞的共定位模式。

空間組成分析定義多細胞形成的微生態(tài)

為了更好地捕捉每個細胞所處的空間環(huán)境，SOAPy用其鄰近細胞的細胞類型組成來量化該細胞（I-niche）；對所有患者全部細胞的I-niche聚類，得到的類別稱為微生態(tài)（C-niche）。排名前兩位的微生態(tài)主要由惡性上皮細胞構(gòu)成，這表明了腫瘤細胞聚集的特征。進一步地探討了微生態(tài)與患者臨床指標(biāo)的關(guān)聯(lián)，生存分析識別到八種與患者生存時間顯著相關(guān)的微生態(tài)。總之，空間組成分析能夠發(fā)現(xiàn)多細胞構(gòu)成的微生態(tài)，有助于深入理解細胞是如何形成組織結(jié)構(gòu)的，并挖掘細胞微生態(tài)的生物學(xué)和臨床意義。

三、識別分子間的空間通訊

SOAPy針對細胞間通訊和配受體相互作用設(shè)計了新的度量指標(biāo)（親和度和強度），同時利用空間位置和基因表達來計算通訊分?jǐn)?shù)（圖3）。與已有方法相比，SOAPy顯著降低了假陽性，并分別推斷了分泌型配受體介導(dǎo)的遠距離相互作用和接觸型配受體介導(dǎo)的近距離作用。

在卵巢癌的應(yīng)用案例中，針對內(nèi)皮細胞識別出了19對接觸型配體-受體對和66對分泌型配體- 受體對，它們可能在內(nèi)皮細胞與其他細胞之間的短距離和長距離通訊中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，COL1A1及其受體ITGA1/ITGB1在空間上相鄰的成纖維細胞和內(nèi)皮細胞上顯著共定位。有報道稱，膠原蛋白與整合素的結(jié)合可能會激活有助于癌癥進展的下游信號通路。VEGFB-FLT1是介導(dǎo)上皮細胞和內(nèi)皮細胞之間長距離通訊的配體-受體對之一。上皮細胞C2釋放配體VEGFB，而內(nèi)皮細胞高表達 FLT1（也稱為VEGFR1），它們之間的通訊可能會促進腫瘤血管生成，并且可能成為抗癌治療的潛在藥物靶點。

圖3：SOAPy針對分泌型和接觸型配受體相互作用設(shè)計了新的度量指標(biāo)，推測空間約束的細胞通訊。

綜上，SOAPy為解析組織結(jié)構(gòu)和微環(huán)境提供了有效的工具。相關(guān)代碼可從PyPI（https://pypi.org/project/SOAPy-st/）或GitHub （https://github.com/LiHongCSBLab/SOAPy）下載，相關(guān)教程可以參照https://soapy-st.readthedocs.io/en/latest/Tutorials/index.html。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李虹研究員為本論文通訊作者，博士研究生王鶴锜和李家榮為本論文共同第一作者。

文章鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-025-03550-5

制版人：十一

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（*排名不分先后）